Méthodes d'apprentissage profond pour prédire la réponse au traitement et la survie à partir d'ADN tumoral circulant

Deep Learning methods for predicting treatment response and survival from circulating tumor DNA

• Auteur / Autrice : Aaron Mamann toledano
• Direction : Paul-Henry Cournède, Stefan Michiels
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale INTERFACES : approches interdisciplinaires, fondements, applications et innovation
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mathématiques et Informatique pour la Complexité et les Systèmes - EA 4037
• Partenaire(s) de recherche : Référent : CentraleSupélec

Mots clés

Mots clés libres

Apprentissage profond

Apprentissage statistique

Prédiction de survie

Cancer

ADN tumoral circulant

Biopsie Liquide

Deep Learning

Machine Learning

Survival Analysis

Cancer

Circulating tumor DNA

Liquid Biopsy

Résumé

L'ADN tumoral circulant (ctDNA) s'est révélé pertinent dans le prognostic de nombreux cancers, et est obtenu par une simple prise de sang (biopsie liquide) permettant d'éviter des interventions invasives comme les biopsies classiques. Ce doctorat comprend deux types de projets de recherche avec des objectifs différents. Premièrement, il y a eu un projet de recherche appliquée, qui visait à mettre en place des méthodes d'apprentissage existantes à des données d'un essai clinique pour obtenir des découvertes médicales. D'un autre côté, il y a eu un projet de recherche méthodologique, dont le but a été de créer des méthodes d'apprentissage profond spécifiquement conçues pour des données longitudinales de haute dimension de ctDNA dans le but de prédire la survie (OS/PFS) dès les premiers cycles de traitement. Tout d'abord, le projet de recherche appliquée consistait à étudier le caractère pronostique de l'ADN tumoral circulant pour l'OS/PFS dans un cancer du sein avancé ER+/HER2- dans le cadre de l'étude ancillaire de l'essai clinique PADA-1. Dans cet essai clinique, deux échantillons de ctDNA par patient (par biopsies liquides) ont été recueillis à différents stades (avant traitement, et au cycle 2 jour 1). Dans cette étude, nous avons montré que l'ADN tumoral circulant (ctDNA) avant traitement ainsi que ses dynamiques (entre baseline et le jour 1 du cycle 2) sont pronostiques en termes de survie (OS/PFS) dans le cancer du sein ER+/HER2-. Nous avons montré que le ctDNA fournit des informations pronostiques non capturées par l'évaluation scanner RECIST, et avons identifié des groupes de survie distincts (patients à haut/bas risque selon le modèle ctDNA) parmi les patients uniformément classés « Stable Disease (SD) » par leur examen scanner RECIST. Nous avons implémenté un modèle de Cox avec pénalisation lasso adaptatif, montrant que les données de ctDNA améliorent les performances du modèle lorsqu'elles sont intégrées dans un modèle initialement avec des données cliniques. Nous avons également implémenté un réseau de neurones avec une architecture spécifique (qui prend en entrée les données de ctDNA avant traitement et au jour 1 du cycle 2), dont la sortie estime la fonction de log-risque dans le modèle à risques proportionnels de Cox (DeepSurv, Katzman et al., 2018). Ce modèle de réseau de neurones de Cox a obtenu de meilleures performances (en termes de prédiction de la survie) que le modèle de Cox linéaire classique. En ce qui concerne le projet de recherche méthodologique, l'objectif était de développer des architectures de réseaux de neurones (notamment des Transformers) capables de gérer des données de survie censurées à droite (OS/PFS). Ces réseaux de neurones ont été conçus pour capturer des motifs complexes et des interactions entre les ctDNA VAFs (fréquences alléliques des variants) et leurs effets non linéaires sur la survie. Pour ce projet de recherche méthodologique, nous avons travaillé sur le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) en utilisant l'étude randomisée de phase 3 IMpower150 avec des données longitudinales de ctDNA recueillies à 4 étapes par patient pour 466 patients atteints de NSCLC. Plus précisément, les données consistent en l'évolution des fréquences alléliques des variants (VAF) dans 311 gènes dans le ctDNA lors des quatre premiers cycles de traitement (baseline, cycle 2 jour 1, cycle 3 jour 1, cycle 4 jour 1). Ces données longitudinales sont particulièrement difficiles à traiter pour au moins deux raisons. La première est le faible nombre d'observations dans le temps. La plupart des modèles de séries temporelles ne peuvent pas être fittés à partir de 4 points temporels. La deuxième est la haute dimensionnalité des séries temporelles (en raison du nombre élevé de gènes). Nous avons développé des Transformers capables de capturer des interactions complexes dans ces données longitudinales à haute dimension pour prédire la survie (OS/PFS).

Circulating tumor DNA (ctDNA) has proven to be relevant in the prognosis of many cancers and is obtained through a simple blood test (liquid biopsy), which avoids invasive procedures like traditional biopsies. My Ph.D. consisted of two types of research projects with different purposes. First, there was a applied research project, which aimed to apply existing machine learning methods to clinical trial data to get medical discoveries. On the other side, there was a methodological research project, whose purpose is to create deep learning methods specifically effective for our data (longitudinal ctDNA measurements) and our goal (survival discrimination). First, the applied research project consisted in investigating the prognostic significance of circulating tumor DNA for OS/PFS in a ER+/HER2- advanced breast cancer in the ancillary study of the PADA-1 clinical trial. In this clinical trial, two ctDNA samples per patient (by liquid biopsies) were collected at different stages during treatment: one at baseline and the other at step 1 cycle 2. In this study, we showed that baseline ctDNA as well as ctDNA dynamics (combining baseline and on-treatment ctDNA) is prognostic in terms of survival (OS/PFS) in ER+/HER2- breast cancer. We found evidence that ctDNA dynamics provide significant prognostic information not captured by RECIST scanner assessment, and identified distinct survival groups (ctDNA model high/low risk patients) in patients uniformly classified as stable disease patients in their RECIST scanner exam. We performed a cox model with adaptive lasso penalization which showed that ctDNA data improved survival discrimination when integrated in a model with clinical data. We performed a neural network with a specific architecture (which takes as input the patient's ctDNA VAFs), whose output estimates the log-risk function in the cox proportional hazards model (DeepSurv, Katzman et al., 2018). This neural network cox model performed better (in terms of survival prediction) than the classical linear cox model. When it comes to the methodological research project, the purpose was to develop architectures of neural networks (namely Transformers) which can deal with right-censored survival data (OS/PFS). These neural networks were designed to capture complex patterns and interactions between ctDNA VAFs (Variant Allelic Frequencies) and their non-linear effects on survival. For this methodological research project, we worked on non-small cell lung cancer (NSCLC) using the randomized phase 3 IMpower150 study with longitudinal ctDNA collected at 4 time steps per patient for 466 non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. More precisely, the data consists of the evolution of variant allele frequencies (VAF) in 311 genes in ctDNA at the first four cycles of treatment (baseline, cycle 2 day 1, cycle 3 day 1, cycle 4 day 1). This longitudinal data is particularly challenging at least for two reasons. The first one is the small number of time steps. Most time series modeling cannot be fitted in 4 time steps. The second one is the high dimensionality of the time series (due to the high number of genes). We developed Transformers which can capture complex interactions in these high dimensional longitudinal data for predicting survival (OS/PFS).