Etude de la composante traductionnelle de la résistance et de la persistance du mélanome face aux immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires

Study of the translational component of melanoma persistence and resistance to immune checkpoint inhibitor immunotherapy

• Auteur / Autrice : Ambre Moreau
• Direction : Caroline Robert
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 17/10/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Résistance adaptative aux thérapies anti-cancéreuses
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Persistance

Résistance

Immunothérapie

Mélanome

Persistence

Immunotherapy

Resistance

Melanoma

Résumé

Le mélanome métastatique est un cancer qui reste le plus souvent mortel en dépit des progrès récents liés à l'arrivée de nouveaux traitements efficaces : les thérapies ciblées anti-BRAF + anti-MEK pour les mélanomes porteurs de mutation de BRAF (50% des cas à peu près) et de l'immunothérapie par inhibiteurs des points de contrôle immunitaires ciblant PD1 et CTLA-4(1–4). On déplore encore un taux de mortalité d'environ 50% à 5 ans, même avec les traitements les plus efficaces du fait de l'existence de résistances thérapeutiques initiales (résistances primaires), ou se développant au cours du temps (résistances secondaires). Il est donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies afin de lutter plus efficacement contre ces résistances. A cette fin, différentes études s'intéressent aux mutations du génome, aux régulations transcriptomiques ou post-traductionnelles. Notre équipe travaille sur l'étude des modifications traductionnelles des gènes. Ainsi, avons-nous démontré, il y a quelques années, l'implication du complexe d'initiation de la traduction eIF4F dans la résistance aux thérapies ciblées dans le mélanome(5). Puis nous avons montré son implication dans la réponse immune antitumorale via la régulation indirecte de l'expression de PDL1 dans les cellules tumorales(6). Nous nous intéressons également de près aux cellules cancéreuses persistantes, c'est-à-dire aux cellules qui ne meurent pas sous l'effet des traitements anticancéreux, mais qui persistent, en s'adaptant aux nouvelles conditions infligées par la pression du traitement (7). Ces cellules sont caractérisées par l'absence de mutation par rapport aux cellules initiales (parentales) et par une grande plasticité qui leur permet de se fondre dans le microenvironnement tumoral et de retrouver le phénotype parental si la pression thérapeutique est levée. Nous avons montré qu'une des caractéristiques des cellules persistantes aux thérapies ciblée anti-BRAF + MEK était de reprogrammer la traduction de leurs ARNm au profit d'un faible effectifs d'ARNm bien particuliers. Cette reprogrammation peut être bloquée pharmacologiquement avec un inhibiteur de la traduction qui permet de lutter contre les résistances thérapeutiques(8). Le présent projet consiste à explorer le mécanisme de reprogrammation traductionnelle des cellules impliquées dans la persistance et la résistance aux immunothérapies par anti-PD1 +/- anti-CTLA-4. Nous voulons vérifier si notre hypothèse selon laquelle « l'attaque » immunologique des cellules cancéreuses via l'immunothérapie anti-PD1 entraine une reprogrammation traductionnelle dans les cellules tumorales et celles du microenvironnement qui induit l'échappement aux thérapies, est exacte. Le travail de thèse s'attachera donc à caractériser de façon qualitative, quantitative et temporelle la reprogrammation traductionnelle permettant aux cellules tumorales d'échapper aux nouvelles immunothérapies. Cela nécessitera de s'intéresser non seulement aux modulations traductionnelles au sein des cellules tumorales mais aussi à celles qui se produisent dans les cellules immunitaires, qui sont les premières cibles des traitements par immunothérapie. Cette recherche répond à un besoin médical capital qui est de lutter contre la résistance aux immunothérapies et pourra avoir un impact qui dépassera largement le domaine du mélanome puisque ces phénomènes de résistance s'observent dans de nombreux types de cancers.

Metastatic melanoma is a cancer that most often remains fatal despite recent progress linked to the arrival of new effective treatments: anti-BRAF + anti-MEK targeted therapies for melanoma carriers of BRAF mutation (50% of cases roughly) and immunotherapy with immune checkpoint inhibitors targeting PD1 and CTLA-4(1–4). We still deplore a mortality rate of about 50% at 5 years, even with the most effective treatments due to the existence of initial therapeutic resistance (primary resistance), or developing over time (secondary resistance). It is therefore necessary to develop new strategies in order to fight more effectively against this resistance. To this end, various studies focus on genome mutations, transcriptomic or post-translational regulations. Our team works on the study of translational modifications of genes. Thus, we demonstrated, a few years ago, the involvement of the eIF4F translation initiation complex in resistance to targeted therapies in melanoma (5). We then showed its involvement in the antitumor immune response via the indirect regulation of PDL1 expression in tumor cells(6). We are also looking closely at persistent cancer cells, that is, cells that do not die as a result of cancer treatments, but persist, adapting to new conditions imposed by the pressure of treatment(7). These cells are characterized by the absence of mutation compared to the initial (parental) cells and by a great plasticity which allows them to blend into the tumor microenvironment and to regain the parental phenotype if the therapeutic pressure is lifted. We have shown that one of the characteristics of cells that persist to targeted anti-BRAF + MEK therapies is to reprogram the translation of their mRNAs in favor of a low number of very specific mRNAs. This reprogramming can be blocked pharmacologically with a translation inhibitor which makes it possible to fight against therapeutic resistance(8). The present project consists in exploring the mechanism of translational reprogramming of cells involved in the persistence and resistance to immunotherapies by anti-PD1 +/- anti-CTLA-4. We want to verify whether our hypothesis that the immunological “attack” of cancer cells via anti-PD1 immunotherapy leads to translational reprogramming in tumor cells and those in the microenvironment that induces therapy escape, is correct. The thesis work will therefore focus on qualitatively, quantitatively and temporally characterizing the translational reprogramming allowing tumor cells to escape new immunotherapies. This will require looking not only at translational modulations within tumor cells but also at those occurring in immune cells, which are the first targets of immunotherapy treatments. This research responds to a capital medical need, which is to fight against resistance to immunotherapies and could have an impact that will go far beyond the field of melanoma since these resistance phenomena are observed in many types of cancer.