Approches stochastiques et déterministes pour modéliser le raccourcissement des télomères dans la population de cellules de levure et son lien avec l'homéostasie et la sénescence

Stochastic and deterministic approaches to modelling telomere shortening in yeast cell population and its link to homeostasis and senescence

• Auteur / Autrice : Jules Olayé
• Direction : Marie Doumic
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de mathématiques Hadamard
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CMAP - Centre de Mathématiques appliquées
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : PEIPS : Evolution de Population et Systèmes de Particules en Interaction

Mots clés

Mots clés libres

Modélisation stochastique du vivant

EDP non locales

Processus stochastiques

Raccourcissement des telomeres

Stochastic processes

Telomere degradation

Stochastic modelling In life sciences

Résumé

Un télomère est une région d'ADN hautement répétitive et a priori non codante située aux deux extrémités d'un chromosome. Son rôle est de protéger les régions terminales de l'ADN chromosomique de la dégradation progressive et d'assurer l'intégrité des chromosomes linéaires. Lors de la réplication de l'ADN qui précède la division cellulaire, les enzymes qui lui sont essentielles ne réussissent pas à copier les derniers nucléotides, d'où l'absence de télomères conduirait à une perte rapide d'informations génétiques cruciales pour le fonctionnement cellulaire. Au contraire, la division cellulaire dégrade progressivement les télomères et son raccourcissement est donc lié à la sénescence (vieillissement biologique). Il a été montré expérimentalement et à l'aide de simulations que le télomère le plus court est responsable de l'apparition de la sénescence. La télomérase est une enzyme qui régénère la séquence des télomères et empêche ainsi sa dégradation totale. Elle agit juste avant la division cellulaire, et on ne sais pas encore si son action concerne les deux cellules filles ou une seule d'entre elles. D'un côté, les cellules ayant une activité télomérase suffisante sont considérées comme immortelles en ce sens qu'elles peuvent se diviser au-delà de la limite de Hayflick sans entrer en sénescence ou en apoptose. De l'autre côté, les cellules négatives à la télomérase (c'est-à-dire les cellules où la télomérase est manquante ou inactive) entraînent un raccourcissement des télomères, conduisant finalement à une sénescence réplicative, un état arrêté qui empêche de nouvelles divisions cellulaires. Jusqu'à présent, des études expérimentales et numériques suggèrent que le raccourcissement des télomères est responsable de deux conséquences majeures de la sénescence au niveau de la population: l'augmentation de l'instabilité du génome d'une part, entraînant éventuellement l'évolution de certaines cellules vers le cancer, et la limitation de la capacité de prolifération d'autre part, conduisant au vieillissement. Une première question majeure concerne la distribution de la taille des télomères au sein d'une population cellulaire : comment les longueurs varient-elles et parviennent-elles à l'homéostasie (répartition stable de la longueur des télomères). Dans cette thèse, nous proposons de formaliser un cadre mathématique pour étudier la dégradation des télomères dans une population cellulaire. Partant de modèles stochastiques individuels qui visent à modéliser la longueur des télomères dans les cellules individuelles et allant vers ses homologues déterministes, nous souhaitons étudier différents scénarios pouvant soit conduire à la sénescence dans la population sans activité de télomérase, soit à l'homéostasie dans une population avec télomérase active.

A telomere is a highly repetitive, and a priori non-coding, region of DNA situated at both ends of a chromosome. Its role is to protect the terminal regions of chromosomal DNA from progressive degradation and ensure the integrity of linear chromosomes. During DNA replication that precedes the cell division, enzymes essential for it fail to copy the last nucleotids, hence the absence of telomeres would lead to a rapide loss of genetical information crucial for cell functioning. Instead, cell division degrades progressively the telomeres and its shortening is thus linked with senescence (biological aging). It has been shown experimentally and with the help of simulations that the shortest telomere is responsible for senescence onset. Telomerase is an enzyme that regenerates the telomere sequence and as such prevents its total degradation. It acts just before the cell division, and it is yet unclear whether its action concerns both daughter cells or only one of them. On the one side, cells with sufficient telomerase activity are considered immortal in that they can divide beyond the Hayflick limit without entering senescence or apoptosis. On the other side, telomerase-negative cells (i.e. cells where telomerase is missing or is unactive) results in telomere shortening, eventually leading to replicative senescence, an arrested state that prevents further cell divisions. So far, experimental and numerical studies suggest that telomere shortening is responsible for two major consequences of senescence at the population level, the increase of genome instability on the one hand, possibly driving the evolution of some cells towards cancer, and the limitation of proliferation capacity on the other hand, leading to biological aging. A first and major question concerns the telomere size distribution within a cell population : how do the lengths vary, and achieve homeostasis (steady distribution of telomere length). In this thesis, we propose to formalise a mathematical framework for studying the telomere degradation in a cell population. Starting from individual based stochastic models that aim to model the length of telomeres in individual cells and going towards its deterministic counterparts, we wish to study different scenarios that may either lead to senescence in the population without telomerase activity, or to homeostastis in a population with active telomerase.