Nouvelle stratégie utilisant des oligonucléotides modifiés pour combattre la résistance aux antibiotiques chez les entérobactéries.

NEW STRATEGY USING MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES TO FIGHT AGAINST ANTIBIOTICRESISTANCE IN ENTEROBACTERIA.

• Auteur / Autrice : Lisa Scillia
• Direction : Corinne Arpin, Tina Kauss
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Microbiologie - immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/01/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie fondamentale et Pathogénicité
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Antimicrobioal Resistance in Mycoplasmal and gram-Negative bacteria (ARMYNE)

Mots clés

Mots clés libres

Résistance aux antibiotiques

Oligonucléotides modifiés

Entérobactéries

Bêta-lactamase

Antibiotic resistance

Modified oligonucleotides;

Enterobacteria

Bêta-lactamase

Résumé

Pour lutter contre la résistance des bactéries aux antibiotiques, nous proposons d'utiliser des OligoNucléotides modifiés chimiquement couplés à des Lipides (LON) pour restaurer via l'appariement de bases à l'ARNm d'un gène ciblé (ici, le gène d'une bêta-lactamase hydrolysant les bêta-lactamines), la sensibilité à l'antibiotique (ceftriaxone, céphalosporine de 3ème génération), co-administré avec l'oligomer. Les objectifs de ce travail, en collaboration avec le Laboratoire ARNA (CNRS 5320/INSERM U1212), et d'autres partenaires de l'Université de Bordeaux (LOMA/UMR 5798 et UMR INRAE 1332) sont d'étudier le mode d'action des LON pour comprendre leur interaction et de leur passage à travers les enveloppes bactériennes, et de leur action intra-cytoplasmique, ainsi que l'évaluation du taux de mutation et les études des mécanismes de résistance sous-jacents. En parallèle, la conception de nouvelles séquences et la chimie des LON seront explorées pour améliorer les niveaux de sensibilité aux antibiotiques et explorer la polyvalence de notre approche et d'étudier l'impact de la structure chimique sur l'effet et sur le mécanisme d'action. La partie bactériologie de ce projet de thèse concerne l'évaluation microbiologique des nouveaux LONs et l'analyse du mode d'action cytoplasmique des LONs et l'évaluation du taux de mutation et les études des mécanismes de résistance sous-jacents. Cette stratégie pourrait fournir un nouvel outil thérapeutique basé sur l'inhibition de gènes spécifiques et plus largement une stratégie efficace de pénétration intrabactérienne de macromolécules chargées.

To fight against bacteria resistance to antibiotics, we propose to use chemically modified Lipid OligoNucleotides (LON) to restore via base pairing to mRNA of a targeted gene (ie, beta-lactamase gene), the sensitivity to antibiotic (ie, ceftriaxone, 3rd generation cephalosporin), co-administrated with the oligomer. The objectives of this work, in collaboration with the Laboratory ARNA (CNRS 5320/INSERM U1212), and other partners of University of Bordeaux (LOMA/UMR 5798 et UMR INRAE 1332) are to study the mode of action of LONs with regard to the understanding of their interaction and passage through the bacterial envelops, and their intracytoplasmic action, together with mutation rate evaluation and underlying resistance mechanism studies. In parallel, new sequences design and chemistry of LONs will be explored to improve the antibiotic susceptibility levels and to explore the versatility of our approach and consider the impact of chemical structure on the biological effect and the mechanism of action. The part of bacteriology of this project of thesis concerns the microbiological evaluation of news LONs and the study of action modes of LONs into bacterial cytoplasm and the mutation rate evaluation and underlying resistance mechanism studies. This strategy could provide a new therapeutic tool based on inhibition of specific genes and more widely an efficient strategy for intrabacterial penetration of charged macromolecules.