Comprendre le rôle des microglies dans la pathologie Alzheimer grâce à un primate non humain

Uncovering the role of microglia in Alzheimer pathology in a non-human primate

• Auteur / Autrice : Léo Dupuis
• Direction : Marc Dhenain
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoires des Maladies Neurodégénératives
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Multimodal imaging of neurodegenerative diseases
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Alzheimer

Microglie

Primate

Microcebus

Transcriptomique

Alzheimer

Microglia

Primate

Microcebus

Transcriptomics

Résumé

La maladie d'Alzheimer est liée à l'accumulation cérébrale de peptides amyloïdes-β (Aβ) agrégés qui initient une cascade pathologique conduisant à l'agrégation de protéines tau et à leur propagation ainsi qu'à des altérations synaptiques. La microglie est désormais établie comme un régulateur clé de la pathologie Alzheimer, mais la nature des interactions entre les modifications microgliales et la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer n'est toujours pas claire. Ces liens ont été principalement établis dans des modèles rongeurs alors que la réaction microgliale est différente entre les rongeurs et les primates. Le laboratoire d'accueil a induit des pathologies Aβ/tau ainsi que des altérations cognitives chez un primate (Microcebus murinus) après infusion intracérébrale d'extraits de cerveaux de patients Alzheimer. L'hypothèse de travail de cette thèse est que l'évaluation des changements microgliaux en réaction à la pathologie Alzheimer induite chez ce primate fournira de nouvelles connaissances inestimables avec un fort potentiel translationnel vers de futures stratégies thérapeutiques contre la maladie d'Alzheimer. Les objectifs de la thèse sont de. 1. Phénotyper la microglie au cours du vieillissement et de la pathologie d'Alzheimer induite chez un primate y compris par des approches transcriptomiques. 2. Évaluer l'impact d'un traitement qui bloque la prolifération des microglies et modifie le profil inflammatoire microglial en un phénotype anti-inflammatoire. La capacité de limiter l'activation microgliale permettra d'évaluer les relations entre les changements de la microglie et la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. Globalement, ce projet permettra de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer.

Alzheimer's disease is linked to the cerebral accumulation of aggregated amyloid-β (Aβ) peptide that initiate a pathological cascade leading to fibrillar aggregation of tau protein, tau spreading and leading to synaptic alterations. Microglia are now established as key regulators of Alzheimer's disease pathology, but the nature of the interactions between microglial changes and Alzheimer pathophysiology is still unclear. These links were mostly established in rodent models while microglia are different between rodents and primates. The host laboratory has induced Aβ/tau pathology as well as cognitive alterations in a primate (Microcebus murinus) after intracerebral infusion of brain extracts from Alzheimer's patients. The working hypothesis of this thesis is that the investigation of microglial changes in reaction to Alzheimer's pathology in our primate model will provide invaluable novel knowledge with strong translational potential towards future therapeutic strategies against Alzheimer's disease. The objectives of the thesis are. 1. To phenotype microglia during aging and induced Alzheimer's pathology in primate. 2. To manipulate microglia towards a beneficial phenotype. The ability to shift microglial activity will allow to evaluate relationships between microglial changes and Alzheimer's pathophysiology in order to improve our understanding of the mechanisms underlying the human disease.