Co-vectorisation d'acides nucléiques et de chimiothérapie pour potentialiser le traitement du cancer du sein triple négatif

Co-vectorisation of nucleic acids and chemotherapy for triple negative breast cancer therapy potentiation

• Auteur / Autrice : Chloé Lameli
• Direction : Stéphanie David, Katel Herve aubert
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Biophysique Moléculaire - équipe NMNS

Mots clés

Mots clés libres

SiRNA

Evaluation biologique

Nanovecteurs magnétiques

Spion

Formulation

Doxorubicine

Spion

Formulation

Doxorubicin

Magnetic nanovectors

SiRNA

Biological evaluation

Résumé

Les cancers du sein triple négatifs (CSTN) représentent le sous-type de cancer du sein le plus agressif avec un pronostic sombre, principalement lié à l'existence de clones chimiorésistants dotés de propriétés métastatiques accrues [1,2]. Les petits ARN interférents (siRNA) sont un outil prometteur pour inhiber la synthèse de protéines spécifiques et sont de plus en plus utilisés dans la recherche pour de nouveaux traitements anticancéreux. Une approche est d'utiliser des siRNA pour inhiber l'expression de protéines impliquées dans les mécanismes de chimiorésistance (transporteurs ABC, protéines anti-apoptotiques) [3]. L'utilisation de nanovecteurs permet de potentialiser leur efficacité en assurant leur protection contre la dégradation dans le sang et en favorisant leur accès au compartiment cytoplasmique [4]. L'équipe EA6295 NanoMédicaments et NanoSondes a récemment développé des nanovecteurs efficaces pour délivrer des siRNA dans des cellules de CSTN et dans des cellules de cancer du poumon [5–7]. Une combinaison de ces nanovecteurs de siRNA (NV-si) avec une chimiothérapie non-vectorisée (doxorubicine ou cisplatine) permet de potentialiser les effets de la chimiothérapie. Des nanovecteurs efficaces pour délivrer de la doxorubicine (NV-DOX) ont également été développés [8,9]. Ces NV-DOX ne permettent pas de potentialiser les effets thérapeutiques de la doxorubicine, mais de réduire les effets secondaires hématotoxiques [10]. Ce projet de thèse vise à combiner ces deux approches et de (i) développer une formulation injectable pour co-vectoriser la doxorubicine avec des siRNA, (ii) déterminer un protocole de traitement efficace in vitro sur un modèle de CSTN utilisant une ou plusieurs séquences de siRNA visant des protéines impliquées dans la chimiorésistance et (iii) valider le choix du schéma thérapeutique sur un modèle orthotopique du CSTN chez la souris.

Triple negative breast cancers (TNBC) represent the most aggressive breast cancer subtype, with a poor prognosis, mainly linked to the existence of drug-resistant clones with increased metastatic properties [1,2]. Small interfering RNAs (siRNA) are a promising tool for inhibiting the synthesis of specific proteins and are increasingly used in research for new cancer treatments. One approach is to use siRNA to inhibit the expression of proteins involved in chemoresistance mechanisms (ABC transporters, anti-apoptotic proteins) [3]. The use of nanovectors makes it possible to potentiate their efficiency by ensuring their protection against degradation in blood and promoting their access to the cytoplasmic compartment [4]. The EA6295 NanoMedicines and NanoProbes team recently developed efficient nanovectors to deliver siRNA in TNBC and in lung cancer cells [5–7]. A combination of these siRNA nanovectors (NV-si) with non-vectorized chemotherapy (doxorubicin or cisplatin) makes it possible to potentiate the chemotherapy effects. Efficient nanovectors for doxorubicin delivery (NV-DOX) have also been developed [8,9]. These NV-DOX do not potentiate the therapeutic effects of doxorubicin but reduce the hematotoxic side effects.10 This thesis project aims to combine these two approaches and to (i) develop an injectable formulation for doxorubicin and siRNA co-vectorization, (ii) determine an effective treatment protocol in vitro on a TNBC model using one or more siRNA sequences targeting proteins involved in chemoresistance and (iii) validating the choice of the therapeutic regimen on an orthotopic TNBC mice model.