Apport des biomarqueurs sanguins dans le dépistage et le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer

Added value of blood biomarkers on screening and early diagnosis of Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Vincent Bouteloup
• Direction : Carole Dufouil, Vincent Planche
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Santé publique Option Epidémiologie
• Date : Inscription en doctorat le 21/10/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux Population Health Research Center
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : PHARes – Population Health trAnslational Research

Mots clés

Mots clés libres

Démence

Alzheimer

Biomarqueur

Dépistage

Pronostic

Diagnostic

Dementia

Alzheimer

Biomarker

Screening

Prognosis

Diagnostic

Résumé

Dans la plupart des cas, les personnes souffrant d'une démence de type Alzheimer présentent un niveau pathologique des marqueurs des plaques amyloïdes (protéines Aβ), de la dégénérescence neurofibrillaire (protéine Tau phosphorylée), et de la mort neuro-axonale (protéine Tau, neurofilament à chaine légère). Ces biomarqueurs, mesurés in vivo à partir du liquide céphalo-rachidien (LCR) ou d'imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP), sont principalement utilisés en pratique clinique pour infirmer ou confirmer le diagnostic de maladie d'Alzheimer chez les patients jeunes ou dont la présentation clinique est atypique. Ils constituent également un moyen d'identifier les patients avec une maladie d'Alzheimer « prodromale », la population-cible des thérapies dites « disease modifying » en cours de développement. Une des principales limites de ces biomarqueurs est leur accessibilité. L'imagerie TEP est très onéreuse et n'est réalisée que dans des centres spécialisés dans un contexte de recherche. Le prélèvement de LCR par ponction lombaire présente des contre-indications, est parfois mal accepté par les patients, et n'est lui-aussi disponible que dans des centres spécialisés. Ces biomarqueurs franchissent la barrière hémato-encéphalique, rendant leur dosage dans le sang (plasma ou sérum) possible ; ce n'est que très récemment que des kits de dosage présentant des propriétés analytiques suffisantes ont été développés. Le dosage sanguin de ces marqueurs permet d'envisager de nouvelles opportunités de diagnostic et de prise en charge des démences, qui font l'objet de ce travail. Les objectifs de cette thèse sont 1) d'étudier les facteurs de variabilité des concentrations de ces marqueurs sanguins, 2) de regarder la faisabilité et l'intérêt de ces marqueurs sanguins dans une stratégie de dépistage dans la population générale âgée, 3) d'étudier leur capacité prédictive à court terme dans un contexte clinique, 4) et d'explorer leur dynamique temporelle et l'intérêt de disposer de mesures répétées au cours du temps. Les analyses menées porteront principalement sur les données de la cohorte Memento (2323 participants à risque de développer une démence et suivis en Centre Mémoire Ressources et Recherche pendant 5 ans), et de collaborations internationales.

In the vast majority of cases, individuals with Alzheimer's disease present pathologic levels of amyloid plaques markers (Aβ), neurofibrillary tangles (phosphorylated Tau protein) and neuro-axonal degeneration (Tau protein, Neurofilament Light chain). These in vivo biomarkers, measured in the cerebrospinal fluid (CSF) or through positron emission tomography (PET) imaging are used in clinical care to confirm or reject the diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease in youngest patients or when the clinical presentation is atypical. They are also used to identify prodromal AD patients, the target population for disease modifying therapies currently under development. The main limitation of these biomarkers lie in their availability. PET imaging is expensive, restricted to specialized clinical centers and performed only in a research setting. Lumbar puncture can be poorly accepted by the patients, could not be feasible and is also restricted to specialized clinical centers. These biomarkers can cross the brain blood barrier, and thus be measured in the blood (plasma or serum); it is only recently that dosage kits with good analytic properties have been developed. The possibility of measuring these biomarkers in the blood raised new opportunities for dementia diagnostic and management which will be studied in the thesis. The main objectives are 1) to study the factors of variability of different blood biomarkers, 2) to assess the interest and the feasibility of a screening program in the general population, 3) to study their performance to predict short-term dementia incidence in a clinical setting, 4) and to explore their longitudinal trajectories and discuss the interest of performing repeated measures. Analyses will be mainly performed on data from the Memento Cohort (2,323 participants at risk of dementia and followed up to 5 years in memory clinics), and from international collaborations.