Rôle de l'activité neuronale embryonnaire dans la construction des compartiments du striatum

Roles of prenatal neuronal activity in the construction of striatal compartments

• Auteur / Autrice : Hugues Cartonnet
• Direction : Sonia Garel
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et développement
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2022
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole normale supérieure

Mots clés

Mots clés libres

Développement

Activité neuronale

Striatum

Souris

Development

Neuronal activity

Striatum

Mice

Résumé

Le fonctionnement du cerveau repose sur des circuits complexes qui sont assemblés par les programmes de développement du fœtus et affinés par l'activité neuronale émergente. Le striatum, un grand noyau des ganglions de la base impliqué dans les comportements liés à la motricité, comprend deux compartiments entrelacés appelés striosomes et matrice, qui sont caractérisés par des marqueurs moléculaires distincts, des schémas de connexions d'entrée et de sortie et des implications différentes dans les perturbations psychomotrices liées aux troubles neurodégénératifs et neurodéveloppementaux, y compris les troubles du spectre autistique. La formation des striosomes et de la matrice repose sur une chorégraphie cellulaire embryonnaire complexe qui conduit à la ségrégation des neurones de projection du striatum (SPN) nés précocement, qui s'agrègent en striosomes, tandis que les SPN nés plus tardivement forment la matrice environnante. La formation des compartiments repose sur des programmes génétiques, notamment l'adhésion sélective des SPN striosomes et la migration active des neurones matriciels nés plus tard. Cependant, des modèles d'activité neuronale spontanée, qui apparaissent comme un régulateur clé de la construction du cerveau, ont été rapportés dans le striatum embryonnaire, ce qui soulève la question de leur rôle potentiel. Pour résoudre ce problème, nous avons utilisé des marqueurs et des outils génétiques chez la souris pour contrôler et réduire l'excitabilité dans tous les SPN, ou dans les SPN précoces par rapport aux SPN tardifs. Nos travaux en cours révèlent que les SPN dans les striosomes agrégés sont préférentiellement actifs à la fin de l'embryogenèse. Nous montrons en outre que la réduction sélective de l'activité de ces SPN précoces nuit considérablement à l'agrégation des SPN des striosomes et à l'acquisition de marqueurs spécifiques aux striosomes. Notre travail révèle donc un rôle précoce de l'activité neuronale prénatale dans la formation de compartiments physiologiquement importants d'une structure cérébrale majeure. Bien que les mécanismes sous-jacents restent à étudier, nos résultats ont des implications pour notre compréhension du développement du cerveau, tant dans la santé que dans la maladie.

Brain functioning relies on complex circuits that are assembled by fetal developmental programs and further refined by emerging neuronal activity. The striatum, a large basal ganglia nucleus involved in motor-related behaviors, comprises two intertwined compartments named striosomes and matrix, which are characterized by distinct molecular markers, patterns of input and output connections, and different involvements in psychomotor disturbances related to neurodegenerative and neurodevelopmental disorders, including Autism Spectrum Disorders. Striosome/matrix formation relies on a complex embryonic cellular choreography that leads to the segregation of early-born striatal projection neurons (SPNs) which aggregate into striosomes, whereas the later-born SPNs form the surrounding matrix. Compartment formation has been thought to rely on genetic programs, including selective adhesion of striosome SPNs and active migration of later-born matrix neurons. Yet patterns of spontaneous neuronal activity, which is emerging as a key regulator of brain construction, have been reported in the embryonic striatum, raising the question of their potential roles. To tackle this issue, we took advantage of markers and genetic tools in mice to monitor and reduce excitability in either all SPN, or early vs late-born SPN. Our ongoing work reveals that SPN in aggregating striosomes are preferentially active at the end of embryogenesis. We furthermore show that selectively reducing activity in these early-born SPN drastically impairs both the aggregation of striosomal SPNs and the acquisition of specific striosomal markers. Our work thus reveals an early role of prenatal neuronal activity in the formation of physiologically-important compartments of a major brain structure. While the underlying mechanisms remain to be investigated, our findings have implications for our understanding of how the brain develops in both health and disease.