Thèse en cours

Mécanismes moléculaires et pharmacologie de la signalisation des récepteurs glutamatergiques non canoniques de type delta
FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Julia Doria
Direction : Pierre Paoletti
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Inscription en doctorat le 01/09/2022
Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie de l'École normale supérieure (Paris ; 2010-....)
Equipe de recherche : Récepteurs du glutamate et synapses excitatrices
établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure (Paris ; 1985-....)

Résumé

FR  |  
EN

Les récepteurs ionotropiques du glutamate (iGluRs) sont les acteurs majeurs de la transmission excitatrice dans le cerveau des vertébrés. Leurs dysfonctions sont associées à de nombreuses pathologies comme l'épilepsie, l'autisme ou la schizophrénie qui sont des enjeux considérables de santé publique. La compréhension de leurs fonctions et de leurs mécanismes structuraux présente ainsi un intérêt majeur. Parmi les quatre classes d'iGluRs, les récepteurs Delta (GluDRs) sont largement moins étudiés malgré leur implication dans les pathologies susmentionnées. De plus, malgré leur classification comme récepteurs « ionotropiques », impliquant le passage d'un flux ionique par leur pore transmembranaire, de nombreuses preuves montrent que les GluDRs ont une signalisation majoritairement non ionotropique. Les GluDRs peuvent toutefois être activés de façon ionotropique, mais par le biais d'un mécanisme inhabituel de couplage avec un récepteur couplé à une protéine G (RCPG) qui reste inconnu. Cette méconnaissance est due au manque de techniques permettant l'étude directe de l'activité des GluDRs. Puisqu'ils sont généralement silencieux électriquement, cela empêche l'usage classique de l'électrophysiologie. Nous avons développé une méthode basée sur la fluorescence (VCF) dans le but de suivre les changements conformationnels locaux des GluDRs en temps réel, grâce à la fixation d'un fluorophore sensible à l'environnement sur une cystéine libre introduite dans la région d'intérêt du récepteur. L'utilisation de cette méthode permettra d'étudier les mécanismes moléculaires d'activation des GluDRs, ainsi que les dynamiques conformationnelles à l'origine de la transduction du signal. Nous étudierons dans un second temps les mécanismes d'interaction entre les GluDRs et les RCPG. A terme, ce projet devrait aboutir à des percées importantes dans la caractérisation des domaines et des interfaces de régulation sur GluD, identifiant des cibles thérapeutiques potentielles.