Développement de candidats médicaments organométalliques antifongiques

Development of antifungal organometallic drug candidates

• Auteur / Autrice : Shuai Zhong
• Direction : Kevin Cariou, Gilles Gasser
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie Moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institute of Chemistry for Life and Health Sciences
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Chimie, Bio-Inorganique (ICB)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Chimie ParisTech / École Nationale Supérieure de Chimie de Paris (ENSCP)

Mots clés

Mots clés libres

Chimie Organique et Organométallique

Chimie Médicinale

Antifongiques

Organic and Organometallic Chemistry

Medicinal Chemistry

Antifungal

Résumé

Ce projet sera réalisé de la manière suivante : 1. Synthèse de 1 ère génération d'analogues connus d'antibiotiques (tels que les β-lactamines ou les fluoroquinolones) incorporant une fraction métallocényle. 2. Evaluation des activités antibactériennes des composés de 1ère génération par des collaborateurs de l'Université de Paris pour initier des études de relations structure-activité. A ce stade, au moins une publication et éventuellement un brevet pourraient être attendus. Une attention particulière sera accordée aux agents pathogènes prioritaires de l'OMS. 3. Optimisation des composés les plus actifs en termes de solubilité, biodisponibilité, stabilité et toxicité minimale pour accéder à la 2 ème génération de composés. Des tests de solubilité, de stabilité et de toxicité cellulaire peuvent être effectués dans notre groupe. Cela pourrait déboucher sur une 2 ème publication. En parallèle une stratégie similaire sera poursuivie pour le développement des inhibiteurs de β-lactamase: 4. Synthèse de 1ère génération d'analogues d'inhibiteurs connus (tels que les diazabicyclooctanes ou l'acide clavulanique) incorporant une fraction métallocényle 5. Evaluation de la capacité à restaurer l'efficacité antibiotique des composés de 1ère génération par des collaborateurs de l'Université de Paris pour initier des études de relations structure-activité. A ce stade une publication et éventuellement un brevet pourraient être attendus. Une attention particulière sera accordée aux pathogènes résistants. 6. Optimisation des inhibiteurs les plus efficaces en termes de solubilité, biodisponibilité, stabilité et toxicité minimale pour accéder à la 2ème génération de composés. Des tests de solubilité, de stabilité et de toxicité cellulaire peuvent être effectués dans notre groupe. 7. Les combinaisons des meilleurs antibiotiques et du meilleur inhibiteur pour obtenir un effet synergique seront également évaluées.

This project will be carried out in the following manner: 1. 1 st generation synthesis of known antibiotics (such as β-lactamins or fluoroquinolones) analogues incorporating a metallocenyl moiety. 2. Evaluation of the antibacterial activities of the 1 st generation compounds by collaborators at the Université de Paris to initiate structure-activity relationship studies.At this stage at least one publication and eventually a patent could be expected. A particular focus will be given to WHO priority pathogens. 3. Optimization of the most active compounds with regards to solubility, biodisponibility, stability and minimal toxicity to access the 2 nd generation of compounds. Solubility, stability and cell-toxicity assays can be performed in our group.This could lead to a 2 nd publication. In parallel a similar strategy will be pursued for the development of β-lactamaseinhibitors: 4. 1 st generation synthesis of known inhibitors (such as diazabicyclooctanes or clavulanic acid) analogues incorporating a metallocenyl moiety 5. Evaluation of the ability to restore antibiotic efficiency of the 1 st generation compounds by collaborators at the Université de Paris to initiate structure-activity relationship studies. At this stage a publication and eventually a patent could be expected. A particular focus will be given to resistant pathogens. 6. Optimization of the most efficient inhibitors with regards to solubility, biodisponibility, stability and minimal toxicity to access the 2 nd generation of compounds. Solubility, stability and cell-toxicity assays can be performed in our group. 7. Combinations of the best antibiotics and the best inhibitor to achieve a synergistic effect will also be evaluated.