Modélisation du couplage neurocardiaque dans le syndrome du QT long de type 2

Modeling of neurocardiac coupling in Type 2 long QT syndrome.

• Auteur / Autrice : Lamia Goual
• Direction : Alain Lacampagne, Albano Carlo Meli
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 03/10/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : 1. Dynamiques des couplages cardiaques

Mots clés

Mots clés libres

Cellules iPS humaines

Arythmies

Canal ionique hERG

Cardiomyocytes

Neurones

Co-culture

Human iPS cells

Arrhythmias

HERG ion channel

Cardiomyocytes

Neurons

Coculture

Résumé

Un allongement anormal de la repolarisation cardiaque ventriculaire (intervalle QT) sur l'électrocardiogramme, est identifié comme syndrome du QT long (LQT). Parmi différents types de LQT, le LQT de type 2 (LQT2) a pour origine des mutations ‘perte de fonction' du gène KCNH2 / hERG codant pour le canal potassique Kv11.1 (courant repolarisant IKr). L'équipe a montré que l'activité réduite de hERG doit être associée à une altération de l'activité du système nerveux autonome (SNA) pour déclencher des torsades de pointe (TdPs) pouvant causer la mort subite de ces patients. À ce jour, le rôle de la mutation LQT2 de hERG sur l'activité des neurones du SNA et ses conséquences sur le couplage neuro-cardiaque ne sont pas connus. Pourtant, les patients LQT2 présentent communément des comorbidités neurologiques, épilepsie en particulier, qualifiant le LQT2 de pathologie neuro cardiaque. L'objectif du projet est d'étudier les conséquences d'une mutation hERG sur le couplage neuro cardiaque, en particulier i) sur l'excitabilité des neurones sympathiques et parasympathiques (MNAs), ii) sur la modulation par ces neurones LQT2 de l'activité électrique des cardiomyocytes (CMs). Le projet sera réalisé en mettant en œuvre des approches électrophysiologiques et d'imagerie sur des cocultures de CMs innervés par des MNAs (sympathiques et cholinergiques) dérivés d'iPSCs d'un patient porteur d'une mutation LQT2 neuro-cardiaque. Parallèlement, le doctorant(e) étudiera la signature neuro-cardiaque dans le LQT2 en « mélangeant et appariant » des MNAs et CMs dérivés de hiPSCs (LQT2 versus isogénique corrigé) dans des chambres microfluidiques pour caractériser précisément les conséquences fonctionnelles de l'interaction de ces deux populations cellulaires LQT2. Ce projet offre une opportunité unique de déchiffrer les dysfonctions neuro-cardiaques dans le LQT2 et d'identifier potentiellement de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le LQT.

An abnormal prolongation of the ventricular cardiac repolarization (QT interval) is identified as long QT syndrome (LQT). Among different types of LQT, type 2 LQT (LQT2) originates from 'loss-of-function' mutations in the KCNH2 / hERG gene encoding the Kv11.1 potassium channel (repolarizing current IKr). The team showed that reduced hERG activity must be associated with altered autonomic nervous system (ANS) activity to trigger torsades de pointes (TdPs) that can cause sudden death in these patients. To date, the role of the LQT2 mutation in hERG on the activity of ANS neurons and its consequences on neuro-cardiac coupling are not known. However, LQT2 patients commonly present neurological comorbidities, epilepsy in particular, qualifying LQT2 as a neuro-cardiac disease. The objective of the project is to study the consequences of a hERG mutation on the neuro cardiac coupling, in particular i) on the excitability of sympathetic and parasympathetic neurons (MNAs), ii) on the modulation by these LQT2 neurons of the electrical activity of cardiomyocytes (CMs). The project will be carried out by implementing electrophysiological and imaging approaches on cocultures of CMs innervated by MNAs (sympathetic and cholinergic) derived from iPSCs of a patient carrying a neuro-cardiac LQT2 mutation. In parallel, the PhD student will study the neuro-cardiac signature in LQT2 by ''mixing and matching'' hiPSC-derived MNAs and CMs (LQT2 versus isogenic corrected) in microfluidic chambers to precisely characterize the functional consequences of the interaction of these two LQT2 cell populations. This project offers a unique opportunity to decipher neuro-cardiac dysfunctions in LQT2 and potentially identify new therapeutic strategies in LQT.