Dynamique moléculaire et structurale des protéines des Sites de Contact Membranaire

Structural and molecular dynamics of proteins at Membrane Contact Sites

• Auteur / Autrice : Zoé Grimanelli
• Direction : Bruno Mesmin, Romain Gautier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Interactions Moléculaires et Cellulaires
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INSTITUT DE PHARMACOLOGIE MOLÉCULAIRE ET CELLULAIRE
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Dynamique des membranes et manteaux protéiques

Mots clés

Mots clés libres

Sites de contacts membranaires (MCS)

Vap-a

Vap-b

Osbp

Modélisation moléculaire

Réticulum Endoplasmique

Membrane contact sites (MCS)

Vap-a

Vap-b

Osbp

Molecular Modeling

Endoplasmic Reticulum

Résumé

Les sites de contact membranaire (MCS) sont des régions subcellulaires où les membranes de deux organelles sont très proches (~20 nm). Ces zones facilitent diverses fonctions, notamment les échanges de lipides. Par exemple, le complexe entre le récepteur du réticulum endoplasmique (RE) VAP-A, et la protéine de transport de lipides (LTP) OSBP, permet le transport de cholestérol du RE vers le réseau trans-golgien (TGN). VAP-A et son paralogue VAP-B partagent un haut pourcentage de similitude, pourtant leurs fonctions, interactome et localisation ne sont pas tout à fait identiques. De manière générale, comprendre les mécanismes mis en jeu dans les MCS est important car leurs dysfonctionnements sont impliqués dans de nombreuses maladies telles que le cancer, l'obésité, les troubles neurologiques et plusieurs infections virales (Hépatite C, Poliovirus, Zika etc.). Mon sujet de thèse porte sur l'analyse structurale des MCS par une approche bi-disciplinaire, mêlant bio-informatique et expériences de laboratoire. Nous portons une attention particulière à l'étude des différences entre VAP-A et VAP-B. Nos résultats combinés de modélisations moléculaires et de cultures cellulaires suggèrent que le domaine transmembranaire est un déterminant crucial. En parallèle, nous étudions les propriétés structurales d'un mutant de VAP-A identifié chez un patient, en collaboration avec une équipe de cliniciens. Nous étudions également le mécanisme d'inhibition d'OSBP par une molécule naturelle ayant de potentielles actions anti-virales, en collaboration avec un laboratoire de chimie.

Membrane contact sites (MCS) are subcellular regions where the membranes of two organelles are closely apposed (~20 nm). These areas enable various functions, such as lipid exchanges. For example, the complex between the endoplasmic reticulum (ER) receptor VAP-A and the lipid transport protein (LTP) OSBP allows the transport of cholesterol from the ER to the trans-Golgi network (TGN). VAP-A and its paralog VAP-B share a high percentage of similarity, yet their functions, interactome and localization are not entirely identical. Essentially, understanding the mechanisms involved in MCS is important because their dysfunctions are involved in several diseases such as cancer, obesity, neurological disorders and viral infections (Hepatitis C, Poliovirus, Zika etc.). My thesis topic focuses on the structural analysis of MCS by a bi-disciplinary approach, combining bioinformatics and experimental approaches. We pay particular attention to the study of the differences between VAP-A and VAP-B. Our combined results from molecular modeling and cell cultures suggest that the transmembrane domain is a crucial determinant. In parallel, we are studying the structural properties of a VAP-A mutant identified in a patient, in collaboration with a team of clinicians. We are also studying the mechanism of OSBP inhibition by a natural molecule with potential antiviral activity, in collaboration with a chemistry laboratory.