Signature cellulaire et moléculaire des anomalies cérébrales des espaces périvasculaires et de la substance blanche

Cellular and molecular signature of brain abnormalities of perivascular spaces and white matter

• Auteur / Autrice : Romain Boulestreau
• Direction : Thierry Couffinhal
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Inscription en doctorat le 02/11/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Couffinhal
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Wnt/frizzled in vessel organization and function

Mots clés

Mots clés libres

Petite vaisseaux

Cerveaux

Demence

Small vessel

Brain

Dementia

Résumé

En Europe, plus de 10,5 millions de personnes souffrent de déficiences cognitives et de démence, en raison de lésions cérébrales vasculaires et de maladies neurodégénératives. La composante vasculaire, la maladie des petits vaisseaux cérébraux (MVPC), est désormais reconnue comme un facteur majeur dans la physiopathologie de la maladie. La MPVC entraine un lourd fardeau sociétal pour lequel il n'existe actuellement aucune thérapie autre que le contrôle des autres comorbidités. La MPVC contribue à l'apparition et à la progression des AVC et de la démence sans que les mécanismes ne soient clairement compris et les moyens de prévention identifiés. La dilatation des espaces périvasculaires (EPV) et les anomalies de la substance blanche sont des marqueurs IRM précoce de la MPVC. Leurs fondements moléculaires étant inconnus, les anomalies des EPV et de la substance blanche constituent de potentielles nouvelles pistes diagnostiques et thérapeutiques dans la prise en charge des troubles cognitifs et de la démence. Nous avons récemment identifié à travers des G/TWAS des gènes associés à la charge en anomalie des espaces péri-ventriculaires et de la substance blanche. Ces gènes indiquent de nouvelles voies, impliquant le matrisome et les processus de développement (comme la voie WNT), et conduisant à étudier les fibroblastes périvasculaires (FPV) : en sécrétant des protéines de la matrice extracellulaire, les FPV sont impliqués dans la stabilisation vasculaire du cerveau, au moins en renforçant les réseaux réticulaires. Nous souhaitons dans ce travail de thèse explorer le rôle de la voie de signalisation WNT/Frizzled in vivo dans l'organisation et la fonction des fibroblastes périventriculaires, sur des modèles murins.

In Europe, more than 10.5 million people suffer from cognitive impairment and dementia, due to vascular brain damage and neurodegenerative diseases. The vascular component, small vessel cerebral disease (cSVD), is now recognised as a major factor in the pathophysiology of the disease. It carries a heavy societal burden for which there is currently no therapy other than the control of other comorbidities. cSVD contributes to the onset and progression of stroke and dementia without a clear understanding of the mechanisms and means of prevention. Perivascular space (PVS) dilatation and white matter lesions are emerging early MRI marker of cSVD. As their molecular basis is unknown, PVS dilatation and white matter abnormalities represent potential new diagnostic and therapeutic avenues in the management of cognitive impairment and dementia. We have recently identified genes associated with the burden of periventricular space dilatation and white matter abnormalities through G/TWAS. These genes point to new pathways, involving the matrisome and developmental processes (such as the WNT pathway), and lead to the study of perivascular fibroblasts (PVFs): by secreting extracellular matrix proteins, PVFs are involved in the vascular stabilisation of the brain, at least by reinforcing reticular networks. In this thesis, we aim to explore the role of the WNT/Frizzled pathway in the organisation and function of periventricular fibroblasts in mouse models.