Comparaison de la susceptibilité des différentes lignées de Zika aux effecteurs de la réponse interféron

Comparison of the susceptibility of Zika virus lineages to the effectors of the interferon response

• Auteur / Autrice : Inès Bribes
• Direction : Sébastien Nisole
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 03/10/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRIM - Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier

Mots clés

Mots clés libres

Virus Zika

Evolution

Interferon

Immunité

Zika virus

Evolution

Interferon

Immunity

Résumé

Le virus de Zika (ZIKV) est un arbovirus transmis par les moustiques appartenant au genre flavivirus dans la famille des Flaviviridae. Il a été isolé pour la première fois chez un macaque rhésus en Ouganda en 1947, mais n'est apparu chez l'homme qu'en 2007, lorsqu'une épidémie de Zika s'est déclarée sur l'île de Yap, un petit territoire au milieu de l'océan Pacifique. Le virus est phylogénétiquement divisé en deux lignées : la lignée asiatique et la lignée africaine. Cependant, toutes les épidémies chez l'Homme ont été causées par la lignée asiatique. Bien que les raisons de l'émergence de la lignée asiatique par rapport à la lignée africaine soient probablement multiples (taille du territoire, population immunologiquement naïve, présence du vecteur dans le milieu urbain), l'existence de différences au niveau cellulaire semble clé. En effet, il existe des disparités dans la cinétique de réplication et les titres viraux, le lignage africain étant toujours plus rapide et donnant des titres plus élevés que le lignage asiatique. La réponse interféron (IFN) de type I est la première ligne de défense contre les infections virales. Cette cytokine, sécrétée par les cellules infectées, est capable de déclencher l'état antiviral dans les cellules environnantes en induisant des centaines de gènes antiviraux connus sous le nom de gènes stimulés par l'interféron (ISG). Nous avons émis l'hypothèse que les différences phénotypiques entre les lignées pourraient être due à des différences de susceptibilité à certains ISGs. La comparaison de deux souches issues de la lignée asiatique de Polynésie française (2013) et de la lignée brésilienne (2015), avec deux isolats issus de la lignée africaine d'Ouganda (1961) et de République centrafricaine (1989) nous a permis de comprendre comment chaque lignée interagit avec la réponse IFN. Pour ce faire, nous avons utilisé un crible gain de fonction utilisant 45 ISGs connus pour inhiber la réplication flavivirale, y compris IFI6, IFITMs, SHFL ou Viperin. Comprendre les interactions entre les pathogènes et la réponse immunitaire de l'hôte est primordial pour prédire l'émergence virale et nous travaillons actuellement à élucider les mécanismes moléculaires responsables des observations phénotypiques obtenues.

Zika virus (ZIKV) is an arbovirus transmitted by mosquitoes that belongs to the flavivirus genus, in the Flaviviridae family. It was first isolated in a rhesus monkey in Uganda in 1947, but did not emerge in humans until 2007, when an outbreak of Zika occurred in the Yap Island, a small territory in the middle of the Pacific Ocean. The virus is phylogenetically divided into two lineages: the Asian and the African lineage. However, all outbreaks were caused by the Asian lineage. Although the reasons for the emergence of the Asian line compared to the African line are probably multiple (size of the territory, immunologically naïve population, large urban mosquito vector populations), differences in fitness and virus-cell relationships seem key. Indeed, there are some disparities in replication kinetics and in viral titers, with the African lineage growing faster and at higher titers than the Asian lineage. Type I IFN response constitutes the first line of host defense against viral infections. This cytokine, which is secreted by infected cells, is able to trigger an antiviral state in surrounding cells, through the induction of hundreds of antiviral genes, known as interferon stimulated genes (ISGs). We hypothesized that the difference in fitness and susceptibility to IFN between the viruses of the two lineages could be due to differences in susceptibility to certain ISGs. The comparison of two strains of the Asian lineage from the French Polynesia outbreak (2013) and the Brazilian outbreak (2015), to two isolates of the African lineage from Uganda (1961) and Central African Republic (1989) unable us to decipher how each lineage interact with the IFN response. We used a gain-of-function screen using 45 ISGs that are known to inhibit flavivirus replication, including IFI6, IFITMs, SHFL or Viperin to compare the interaction of each strains. Understanding the interactions between pathogens and host immune response is primordial to appreciate and predict viral emergence and we are currently working at elucidating the molecular mechanisms involved in the phenotype we observed.