Calcul de réservoir pour la prédiction de la composition cellulaire à partir de données transcriptomiques longitudinales dans les essais de vaccins

Reservoir computing for cellular composition prediction from longitudinal transcriptomics data in vaccine trials

• Auteur / Autrice : Kalidou Ba
• Direction : Boris Hejblum, Xavier Hinaut
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Santé publique Option Biostatistiques
• Date : Inscription en doctorat le 06/10/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux Population Health Research Center
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : E10 - Statistics in Systems biology and Translational Medicine_SISTM

Mots clés

Mots clés libres

Reservoir computing

Composition cellulaire

Ranscriptomiques longitudinales

Essais de vaccins

Reservoir computing

Cellular composition

Longitudinal transcriptomics

Vaccine trials

Résumé

L'utilisation de données moléculaires de haute dimension a fortement augmenté dans de nombreux essais cliniques où elle permet d'étudier les mécanismes cellulaires caractérisant la réponse immunitaire à une infection ou à un vaccin candidat. Dans ce contexte, le phénotypage cellulaire des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) à partir de mesures de cytométrie de flux dans le sang présente un intérêt particulier. Il est souvent mesuré parallèlement aux données d'expression génique RNA-seq. Comme la plupart des variations de l'expression des gènes peuvent être attribuées à la variation du nombre de la population cellulaire plutôt qu'aux changements de l'activité cellulaire elle-même, un certain nombre d'approches d'intelligence artificielle ont été proposées pour déduire les variations de la population cellulaire à partir des mesures de l'expressions des gènes. Les méthodes actuelles les plus performantes reposent toutes sur des modèles de déconvolution qui peuvent être considérés comme des modèles de mélange. Pourtant, ces méthodes sont peu performantes dans des applications réelles d'essais de vaccins dans des tissus complexes tels que le sang périphérique, et elles ne parviennent pas à prédire de manière fiable la véritable composition cellulaire lorsqu'elles sont comparées à l'abondance cellulaire mesurée par cytométrie en flux. Malheureusement, cette situation est inhérente aux applications réelles dans des tissus complexes tels que le sang périphérique. Le calcul des réservoirs (RC) est un type de réseau neuronal récurrent où l'apprentissage est limité aux poids de sortie. Les RC sont souvent considérés comme des Machines à Vecteur de Support (SVM) temporelles pour la façon dont ils projettent les entrées sur des représentations dynamiques non linéaires à haute dimension. Ce paradigme est particulièrement bien adapté aux données longitudinales. L'objectif de cette recherche est de développer davantage le calcul par réservoir pour l'analyse de données longitudinales à haute dimension afin de prédire un vecteur de proportions tout en étant robuste à la présence i) de proportions supplémentaires non observées dans l'ensemble d'apprentissage, et ii) d'échantillons aberrants. Cette nouvelle approche pourrait être directement utilisée pour résoudre les lacunes actuelles des méthodes de pointe pour l'inférence des proportions de populations cellulaires à partir de l'expression génétique, et les rendre applicables aux essais de développement de vaccins et autres études immunologiques. L'impact direct de la mise à disposition d'une telle technologie serait la possibilité d'augmenter considérablement la résolution temporelle des mesures cytomiques pendant les premières heures et les premiers jours suivant une vaccination dans un essai clinique, tout en réduisant ses coûts.

The use of high-dimensional molecular data has surged in many clinical trials where it unlocks the investigation of cellular mechanisms characterizing the immune response to an infection or a candidate vaccine. In this context, cellular phenotyping of Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) from flow cytometry measurements in blood is of particular interest. It is often measured alongside RNA-seq gene expression data. As most of gene expression variability can be attributed to variation in cellular population numbers rather than changes in cell activity itself, a number of artificial intelligence approaches have been proposed to infer cell population variations from gene expression signal. The top performing current methods all rely on deconvolution models that can be seen as mixture models. Yet, those methods perform poorly in real-life applications to vaccine trials in complex tissues such as peripheral blood, and they fail to reliably predict true cellular composition when benchmarked against cell abundance measured by flow cytometry. Unfortunately, this situation is inherent to real-life applications in complex tissues such as peripheral blood. Reservoir Computing (RC) is a type of recurrent neural network where learning is restricted to the output weights. RCs are often considered as temporal Support Vector Machines (SVMs) for the way they project inputs onto dynamic non-linear high-dimensional representations [ref Trouvain]. This paradigm is particularly well suited for longitudinal data. The objective of this research is to further develop reservoir computing for the analysis of longitudinal high-dimensional data to predict a vector of proportions while robust to the presence of i) additional proportions not observed in the learning set, and ii) outliers samples. This new approach could be directly used to solve the current shortcomings in state-of-the-art methods for cell population proportion inference from gene expression, and make them applicable in vaccine development trials and other immunological studies. The direct impact of such a technology becoming available would be the ability to dramatically increase the time-resolution of cytomics measurements throughout the early hours and days following a vaccination in a clinical trial all while reducing its costs.