Recherche d'inhibiteurs de l'interaction cIAP1 – TRAF2 : évaluation de leur potentiel antitumoral et anti-fibrosant.

Research for inhibitors of the cIAP1 – TRAF2 interaction: evaluation of their antitumor and anti-fibrosis potential.

• Auteur / Autrice : Manon Paccagnini
• Direction : Laurence Dubrez
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center of translational and molecular medicine
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)

Mots clés

Mots clés libres

CIAP1

Traf2

Inhibiteurs

Signalisation cellulaire

CIAP1

Traf2

Inhibitors

Cell signaling

Résumé

La protéine cIAP1 (cellular Inhibitor of apoptosis 1) est un régulateur de la signalisation cellulaire impliqué dans le contrôle de la mort cellulaire, de l'inflammation, de la migration, de l'invasion et de la prolifération cellulaire. Des anomalies d'expression de cIAP1 ont été observées dans de nombreux modèles tumoraux et sa surexpression a été corrélée à un mauvais pronostic, au stade de gravité ou aux propriétés invasives de la tumeur. Ses propriétés oncogéniques ont été démontrées dans différents modèles murins. Dans un travail précédent décryptant les mécanismes de l'activité oncogénique de cIAP1, nous avons montré la nécessité de l'interaction de cIAP1 avec son partenaire TRAF2 pour favoriser le développement tumoral. Le complexe cIAP1/TRAF2 a aussi été impliqué dans le développement de fibrose pulmonaire chez l'animal. L'objectif de ce projet de recherche et de développer er des inhibiteurs spécifiques de la liaison cIAP1 – TRAF2. Une analyse structurale fine de l'interaction entre les 2 partenaires a permis la pré-sélection d'une soixantaine de molécules issues d'une chimiothèque. La technique de thermophorèse sera utilisée afin d'évaluer leur capacité à bloquer l'interaction entre les 2 protéines partenaires. Elles pourront être chimiquement modifiées afin d'améliorer leur efficacité. Les molécules les plus actives seront ensuite évaluées dans des tests cellulaires. Leur activité anti-tumorale sera analysée in vitro dans des tests de clonogénicité et in vivo chez le petit animal et leur activité anti-fibrosante sera évaluée dans un modèle de fibrose pulmonaire murin maîtrisé au laboratoire.

CIAP1 (cellular Inhibitor of apoptosis 1) is a cell signaling regulator with an E3-ubiquitine ligase activity. It has been involved in the regulation of inflammatory response, cell proliferation, cell differentiation, cell death and cell motility. Abnormalities in cIAP1 expression was observed in tumor sample and correlated with bad prognosis in various tumor models. In a previous work, we demonstrated that the binding of cIAP1 with the molecular adaptor TRAF2 is required for the pro-tumoral activity of cIAP1. Inversely, cIAP1 is critical for the binding of TRAF2 to signaling molecules. Thus, cIAP1/TRAF2 appeared to work together as two essential sub-units of signaling complex. We also demonstrated the role of cIAP1/TRAF2 in the regulation of TGFβ signaling pathway and in the development of lung fibrosis in mice. The aim of the project is to research specific inhibitors of cIAP1–TRAF2 interaction and to evaluate their anti-tumoral and anti-fibrosis activity. Thanks to a structural analysis of the interaction of the two partners, about 60 molecules from a molecule bank were selected. The project aims to evaluate the ability of these molecules to block cIAP1 – TRAF2 interaction. The most efficient molecules will be chemically modified to improve their efficiency. The selected molecules will be evaluate in vitro for their ability to inhibited cIAP1-controled signaling pathways and in vivo in mice in tumor xenograft model and in a model of bleomycine-induced lung fibrosis.