Méthode des moments généralisée et pseudo-observations comme alternatives à l'analyse de survie Bayésienne pour l'évaluation des thérapies dans les cancers rares

Generalized method of moments and pseudo-observations as alternatives to Bayesian survival analysis for the evaluation of therapies in rare cancers

• Auteur / Autrice : Léa Orsini
• Direction : Gwénaël Le teuff
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biostatistiques et data sciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Oncostat (Méthodologie et épidémiologie clinique en oncologie moléculaire)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Essais cliniques

Pseudo-observations

Analyse de survie

Méthode des moments généralisée

Bayésien

Cancers rares

Generalized method of moments

Clinical trials

Bayesian

Rare cancers

Pseudo-observations

Survival analysis

Résumé

L'analyse Bayésienne est utilisée pour des critères binaires ou continus mais son utilisation devient plus compliquée pour un critère censuré. L'objectif du projet doctoral est de proposer de nouvelles alternatives statistiques pour analyser des données de survie dans le cadre Bayésien. En Bayésien, la formulation d'un modèle de survie à risques proportionnels nécessite généralement la modélisation de la fonction de risque de base. Elle peut être paramétrique et suppose alors des hypothèses fortes ou non paramétrique conduisant à une implémentation complexe. En fréquentiste, les pseudo-observations définis par Andersen sont devenues une alternative à l'analyse de survie par le modèle de Cox mais elles tirent surtout leur avantage pour des modélisations plus complexes telles que les modèles multi-états ou les événements récurrents. L'avantage des pseudo-observations est de s'affranchir de la complexité des donnés censurées en les transformant en données longitudinales, ensuite analysées par les équations d'estimations généralisées (GEE). L'objectif est de proposer une nouvelle alternative à l'analyse de survie Bayésienne reposant sur l'analyse des pseudo-observations. Nous proposons d'utiliser la méthode des moments généralisée (GMM) qui repose sur la définition d'une fonction quadratique de moments. Dans le cadre fréquentiste, certains auteurs ont montré que l'approche GMM donne des estimateurs plus efficients que l'approche GEE lorsque la matrice de corrélation de travail est mal spécifiée. Une version Bayésienne basée sur une pseudo-vraisemblance a récemment été proposée. Nous avons donc étendu les approches GMM (fréquentiste et Bayésien) aux spécificités de l'analyse des pseudo-observations et comparé leurs performances, par une étude de simulation d'essais randomisés, à celles des modèles de Cox, GEE et Bayésien exponentiel par morceaux. La version fréquentiste donne des performances similaires au GEE. Le GMM Bayésien surestime légèrement l'effet traitement pour des petits échantillons. Pour illustration, trois analyses post-hoc ont été réalisées sur des essais cliniques, de différentes tailles, incluant des patients atteint du Sarcome d'Ewing. Les modèles GMM ont donné des estimations proches du modèle de Cox. L'analyse Bayésienne des pseudo-observations ouvre de nouvelles perspectives pour l'analyse de survie Bayésienne ne nécessitant pas la spécification de la fonction de risque de base. Dans une seconde partie, nous étendrons cette approche pour estimer d'autre quantités d'intérêt (RMST, probabilités de transition dans les modèles multi-états). Enfin, nous évaluerons la faisabilité d'incorporer des données externes à travers cette approche.

Bayesian analysis is used for binary and continuous outcomes, but its use become more difficult for censored outcomes. The objective of this research work is to propose new statistical alternatives for analyzing survival data in a Bayesian framework. The analysis of pseudo-observations offers an alternative to the Cox model and is particularly interesting for complex survival modeling. Its advantage lies in overcoming the complexity of censored data modeling. Pseudo-observations can be analyzed using Generalized Estimating Equations (GEE). We propose a new approach, the generalized method of moments (GMM). This approach based on minimizing quadratic inference functions has better theoretical efficiency than GEE when the working correlation matrix is misspecified. A Bayesian version exists based on a pseudo-likelihood function. In the Bayesian framework, the analysis of pseudo-observations may offer an attractive alternative to the Bayesian survival analysis, avoiding the baseline hazard function specification. Therefore, we will extend the frequentist and Bayesian GMM to the pseudo-observations analysis specificities (with a cloglog link function and under different working correlation matrices). We will compared the performances of these approaches to the Cox, GEE, and Bayesian piecewise exponential models through a simulation study of two-arm randomized clinical trials. For illustration, we will use three randomized clinical trials involving Ewing-Sarcoma patients with different sample sizes and prognostics regarding overall survival. In the second part, we will extend this approach to estimate other quantities of interest (RMST, transition probabilities in multistate model,...). Finally, we will assess the incorporation of external data through this approach.