Prédicteurs multi-omiques du diagnostic et du pronostic des erreurs héréditaires et de la programmation fœtale du métabolisme de la cobalamine (PREDICT)

Multi-omic PREdictors of Diagnosis and prognosis of Inherited errors and foetal programming of Cobalamin meTabolism». (PREDICT)

• Auteur / Autrice : Sandra El kouche
• Direction : Rosa-Maria Guéant-Rodriguez
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE
• Date : Inscription en doctorat le 03/10/2022
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : BioSE - Biologie Santé Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux

Mots clés

Mots clés libres

Erreurs héréditaires du métabolisme de la cobalamine (B12)

Multi-omiques

Bioinformatique

Biologie des systèmes

Programmation foetale

Systems biology

Multi-omics

Bioinformatics

Inherited errors of cobalamin (B12) metabolism

Foetal programming

Résumé

La cobalamine (Cbl ou vitamine B12) est le cofacteur de la méthionine synthase (MS) et de la méthylmalonyl-CoA mutase (MUT). Les erreurs héréditaires du métabolisme de la Cbl (EIMC) et les carences in utéro et pendant l'allaitement peuvent produire respectivement des manifestations sévères résistantes au traitement conventionnel et des manifestations métaboliques complexes par des mécanismes similaires qui mettent en jeux une diminution d'expression et d'activité des sirtuines. Nous réaliserons une étude multi-omique et des modifications protéomiques post-traductionnelles sur des prélèvements existants de fibroblastes primaires et d'hiPSC de cas d'EIMC et de nos modèles animaux de souris Mtr KO conditionnel soumises ou non à un agoniste de la sirtuine 1 et de ratons nés de mères carencées pendant la grossesse et l'allaitement. Nous utiliserons des approches intégrées de bioinformatique et de biologie des systèmes pour identifier les associations des caractéristiques omiques des cellules souches pluripotentes induites, des cellules différenciées et des modèles animaux avec les phénotypes. Notre objectif est de produire des biomarqueurs fiables associés à la prédiction des manifestations du fœtal programming et des manifestations sévères résistantes aux thérapies conventionnelles.

Cobalamin (Cbl or vitamin B12) is the cofactor for methionine synthase (MS) and methylmalonyl-CoA mutase (MUT). Inherited errors of Cbl metabolism (IECM) and deficiencies in utero and during lactation can produce severe manifestations resistant to conventional therapy and complex metabolic manifestations, respectively, by similar mechanisms involving decreased expression and activity of sirtuins. We will carry out a multi-omic study, including post-translational proteomic modifications on existing samples of primary fibroblasts and hiPSCs from IECM cases and our animal models of conditional Mtr KO mice whether or not subjected to a sirtuin 1 agonist and pups born to mothers deficient during pregnancy and lactation. We will use integrated bioinformatics and systems biology approaches to identify associations of omic marks in induced pluripotent stem cells, differentiated cells, and animal models with severe phenotypes. Our goal is to produce reliable biomarkers associated with the prediction of manifestations of fetal programming and severe manifestations of IECM resistant to conventional therapies.