Cibler la voie YAP1/TAZ dans les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST)
Auteur / Autrice : | Irene Pezzati |
Direction : | Prisca Boisguerin, Sébastien Deshayes |
Type : | Projet de thèse |
Discipline(s) : | Biologie Santé |
Date : | Inscription en doctorat le 30/09/2022 |
Etablissement(s) : | Université de Montpellier (2022-....) |
Ecole(s) doctorale(s) : | Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles |
Equipe de recherche : 4. Digestif : développement et pathologies |
Mots clés
Mots clés libres
Résumé
Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont les néoplasmes mésenchymateux les plus courants du tractus gastro-intestinal montrant une résistance accrue à la chimiothérapie et à la radiothérapie conventionnelles. Ces tumeurs sont caractérisées par la présence de mutations activatrices de KIT (fréquence de 75 à 80 %) ou du récepteur PDGFRA (Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha) (5 à 10 % des tumeurs), deux gènes codant pour des récepteurs de facteurs de croissance. Le mésylate d'Imatinib (composé de petit poids moléculaire), un inhibiteur de tyrosine kinase qui cible la phosphorylation/activation de KIT et de PDGFRA, a démontré son efficacité dans le traitement des GIST. Cependant, la résistance à ce traitement augmente au cours de son administration montrant un intérêt majeur pour le développement de nouvelles thérapies ciblées. Dans les GIST, les 2 effecteurs YAP/TAZ de la voie HIPPO sont importants dans la régulation de la prolifération cellulaire et notre équipe a notamment démontré leur rôle principal dans la régulation de l'expression et de l'activité de la tyrosine kinase KIT (Guérin et al. 2020). Par ailleurs, la littérature actuelle a mis en évidence que YAP/TAZ jouent également un rôle important dans l'apparition de résistances aux thérapeutiques anti-cancéreuses. La résistance à l'Imatinib dans les GIST est associée à des caractéristiques moléculaires distinctes, avec le développement de mutations secondaires de KIT et l'activation de voies de signalisation telles que YAP/TAZ (Ruiz-DeMoulin et al. 2023). Ainsi, nous proposons une nouvelle approche thérapeutique ciblant YAP et/ou TAZ. Manipuler l'expression de YAP/TAZ en utilisant des nanoparticules à base de peptides pour transfecter des siRNA. La réduction de l'expression et de l'activité de YAP/TAZ devrait permettre de réduire les doses d'Imatinib et/ou de re-sensibiliser les cellules cancéreuses au traitement par Imatinib. Les projets de recherche de notre équipe sont focalisés sur la physiopathologie des GIST. Nous avons récemment observé un taux de YAP élevé dans les cellules GIST résistantes à l'Imatinib, ainsi qu'une augmentation de l'expression de YAP après une exposition de 48 h à l'Imatinib des cellules GIST sensibles à l'Imatinib (Ruiz-DeMoulin et al. 2023). De plus, nous avons mis en place un modèle de résistance à l'Imatinib dans des cellules GIST en xénogreffe dans la membrane chorio-allantoïque (CAM) d'un embryon de poulet. Le modèle CAM permet d'étudier les greffes de tissus, la croissance tumorale et les métastases ; un modèle mis en place et appliquées de façon routinière dans notre laboratoire, notamment dans l'étude de la voie YAP/TAZ (Guérin et al. 2020). Pour disséquer les voies YAP/TAZ et élucider les effets en aval, nous disposons de plusieurs outils établis dans notre laboratoire. Nous allons jouer sur le niveau d'expression de YAP/TAZ en transfectant des siRNA en utilisant nos nanoparticules peptidiques (PBN) comme agent de transfection (Boisguérin et al 2021). Dans ce but, nous avons conçu une famille de PBNs, nommée WRAP (W- and R-rich Amphipathic Peptide) (Konate et al. 2019), qui internalise les cellules en moins d'une heure et conduit à une extinction efficace des gènes à la fois in vitro (Deshayes et al 2020 ; Konate et al 2021) et in vivo dans des tumeurs xénogreffées chez la souris (Ferreiro et al 2021). Le sujet de thèse proposé combine la recherche fondamentale et translationnelle pour une meilleure compréhension des tumeurs stromales gastro-intestinales et de leur résistance aux inhibiteurs tyrosine kinase conventionnels.