Accélération d'électrons par interaction laser-plasma et effets biologiques des très forts débits de dose

Electron acceleration by laser-plasma interaction and biological effects of very high dose rates

• Auteur / Autrice : Camilla Giaccaglia
• Direction : Alessandro Flacco, Charles Fouillade
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Physique
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'Institut polytechnique de Paris
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'Optique Appliquée
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : APPLI

Mots clés

Mots clés libres

Accélérateur laser-plasma

Vhee

Radiothérapie

Flash

Vhee

Radiotherapy

Laser-plasma accelerator

Flash

Résumé

L'accélération d'électrons par laser [1], [2] se produit dans l'onde de sillage excitée par la propagation d'une impulsion laser courte (t < 1 ps) à intensité relativiste (I > 1018 W/cm²) dans un plasma à densité sous-critique. Des champs électriques de l'ordre du GV/m sont associé à cette onde, ce qui permet le piegeage et l'accélération d'électrons à plusieurs 100s de MeV sur des longueurs millimétriques. La dynamique d'une telle source repose sur l'interaction entre l'impulsion laser très courte à intensité relativiste et la structure du gaz et puis du plasma, ce qui permet une très grande versatilité à la source en termes de charge, de durée et d'énergie. Un chemin pouvant aller jusqu'à 1 GeV a ainsi été récemment démontré. L'intérêt majeur d'application médicale des électrons accélérés par laser (LAE: laser-accelerated electrons) est dans le développement des radiothérapies avec des électrons à haute énergie (VHEE). Ces particules, à présent peu utilisés en milieu médicale, pourraient montrer une toxicité inférieure aux thérapies par photons [3] toute en se basant sur des infrastructures plus légères que celles nécessaires aux thérapies par protons. En ce qui concerne les électrons accélérées par laser, par conséquence aux très forts gradients accélérateurs et à leur structure temporelle (rayonnement ultra court, débits de dose très élevés et émission cadencée) des questions d'ordre fondamentale sont actuellement ouvertes par la chimie sous rayonnement et la radiobiologie, notamment pour l'étude des aspects fondamentaux de la toxicité des ces rayonnements sur le vivant. La structure temporelle des particules accélérées par laser, nommé « fractionnement rapide » a un effet sur cette toxicité, comme récemment démontré avec des protons [4]. Des expériences menées au début des années 2000 [5] avec un accélérateur conventionnel ont montré en effet une variabilité de la toxicité des rayonnements ionisants sur le vivant selon son profil temporel, ce qui a ouvert la voie au protocoles de radiothérapie dits « FLASH » [6]–[8], protocoles expérimentales visant la réduction des effets néfaste du rayonnement ionisants lors d'une radiothérapie, en délivrant la dose thérapeutique dans un temps très court avec un débit de dose élevé. Dans l'effet FLASH le débit de dose élevé et la réduction du temps d'irradiation en dessous de la seconde semblent jouer un rôle prépondérant, en réduisant la toxicité sur les tissus sains. Cette évidence ouvre des perspectives pour la mise au point de traitements antitumoraux de nouvelle génération, plus efficaces et moins invasifs. Cette thèse s'inscrit dans un projet transdisciplinaire entre le LOA et l'Institut Curie. Le but ultime de la thèse est réaliser un accélérateur laser-plasma pertinent pour la recherche en radiobiologie (énergie, charge, stabilité), d'explorer la toxicité biologique des VHEE en modalité de fractionnement rapide et d'en déterminer l'intérêt pour des applications médicales. Une telle évidence devra être démontrée en comparaison avec des irradiation conventionnelles et en utilisant de modèles ex-vivo qui ont montré une sensibilité aux débit de dose, notamment en condition FLASH. L'accélérateur à électron sera réalisé au LOA en collaboration avec les équipes de support technique et numérique. Trois des installations laser du laboratoire sont pertinentes et complémentaire pour la réalisation de ce projet, en termes de cadence et énergie. Les paramètres d'interaction laser-plasma, du transport et diagnostique des électrons et de caractérisation dosimétriques seront étudiées afin de déterminer les conditions les plus prometteuses. L'exploration du rôle du profil temporel du rayonnement ionisant sera menée en étroite collaboration avec l'Institut Curie par irradiation in-vitro (culture cellulaire) et de modèles ex-vivo (coupes de poumon de souris). Préparées dans le laboratoire de biologie, les coupes de poumon seront irradiés et le nombre de cellules capables de se diviser dans les premières 24 heures sera quantifié. Cette analyse des cellules en division permettra d'estimer et de comparer la toxicité de différents types de rayonnement utilisés. Nous pourrons ainsi sélectionner les paramètres des faisceaux d'électrons à très haut débit de dose permettant une meilleure épargne des tissus sains. Ce travail de thèse contribuera à la compréhension des effets biologiques de ces nouvelles modalités d'irradiation, ouvrant la porte vers de potentielles applications cliniques. [1] V. Malka, “Electron Acceleration by a Wake Field Forced by an Intense Ultrashort Laser Pulse,” Science, vol. 298, no. 5598, pp. 1596-1600, Nov. 2002, doi: 10.1126/science.1076782. [2] J. Faure et al., “A laser-plasma accelerator producing monoenergetic electron beams,'' Nature, vol. 431, no. 7008, p. 541, 2004. [3] T. Fuchs et al., “Treatment planning for laser-accelerated very-high energy electrons,'' Physics in Medicine & Biology, vol. 54, no. 11, pp. 3315-3328, 2009. [4] E. Bayart et al., “Fast dose fractionation using ultra-short laser accelerated proton pulses can increase cancer cell mortality, which relies on functional PARP1 protein,” Scientific Reports, vol. 9, no. 1, Dec. 2019, doi: 10.1038/s41598-019-46512-1. [5] V. Favaudon, Tourbez, H, Giocanti, N, Fernet, M, Deniaud-Alexandre, E, and P. Le Péchoux, C V., “Hyperfast, early cell response to ionizing radiation,” Int J Radiat Biol, vol. 76, no. 9, pp. 1233-43, Sep. 2000. [6] P. Montay-Gruel et al., “Irradiation in a flash: Unique sparing of memory in mice after whole brain irradiation with dose rates above 100 Gy/s,” Radiotherapy and Oncology, vol. 124, no. 3, pp. 365-369, Sep. 2017, doi: 10.1016/j.radonc.2017.05.003. [7] M.-C. Vozenin et al., “The Advantage of FLASH Radiotherapy Confirmed in Mini-pig and Cat-cancer Patients,'' Clinical Cancer Research, vol. 25, no. 1, pp. 35-42, Jan. 2019, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3375. [8] J. Bourhis et al., “Treatment of a first patient with FLASH-radiotherapy,'' Radiotherapy and Oncology, Jul. 2019, doi: 10.1016/j.radonc.2019.06.019.

Laser-driven electron acceleration [1-2] is produced in the wake of a short (<1ps), ultra-intense (I>1e18 W/cm2) laser pulse propagating through an under-critical plasma. Electric fields in excess of 1GV/m are excited in the wake wave, which in turns trap and accelerate electrons to energies of several 100s of MeV over millimetric propagation distances. The dynamics associated to such a source depends on the interaction between the very short laser pulse at relativistic intensity and the density distribution, first in the gas, then in the plasma; the vastness of the parameter space enables a great versatility at the source, in terms of charge, duration and energy distribution of the electron bunch. Strategies to over 1 GeV have been recently demonstrated. The highest potential for medical application of laser-accelerated electrons (LAE) resides in the development of Very-High Energy Electrons (VHEE) radiation therapy. This radiation quality, rarely used for radiation therapy as of today, could be used for their reduced toxicity (in comparison with photon therapy [3]) offered by an infrastructure lighter than what is needed for proton therapy. In perspective with the potential use of laser-driven electrons in medicine, fundamental questions arise from radiation biology and chemistry of irradiated matter concerning the effect of their peculiar temporal structure and the presence of extremely high dose rates on living matter. Toxicity variation effects of the temporal structure of laser-accelerated particles, called ''fast fractionation'', were observed in the past using a laser-driven proton source [4]. Pioneering experiments performed in the early 2000s [5] with a conventional electron accelerator showed that toxicity of ionizing radiation in living organisms varies with the temporal profile of dose deposition; such observation opened the way to FLASH irradiation protocols [6-8], where secondary effects could be lowered to unprecedented levels when the therapeutic dose was delivered in a single, short and intense fraction. In FLASH effect, the high dose rate and the irradiation time shorter than 1 second, seem to play a fundamental role in reducing the toxicity on healthy tissues. This evidence opens very interesting perspectives for the definition of novel, more effective, anti-tumoral therapies with reduced side-effects. This thesis resides in an interdisciplinary project between the LOA and the Curie Institute. The ultimate goal of the doctoral project is to build a laser-plasma accelerator suitable for recherche in radiation biology (energy, charge, stability), to explore biological toxicity of VHEE in fast-fractionation deliver modality and to assess its potential for medical applications. Such evidence will have to be demonstrated in comparison with conventional irradiation schemes and with ex-vivo tumour models having already shown sensibility to dose rate, including FLASH condition. The electron accelerator will be realized in LOA, in collaboration with technical and simulation teams. Three, among the laser interaction areas of the laboratory, are being considered in a complementary way (repetition rate and peak energy) for the activities within this project. Laser-plasma interaction parameters, particle transport, diagnostics and dosimetry will be explored to point the most promising condition. Exploration of the role of temporal profile in ionizing radiation delivery will be performed in strict collaboration with Curie Institute, through in-vitro (cell culture) and ex-vivo (mice lung microtomy) models. In ex-vivo model irradiation, the number of cells capable of cellular division after irradiation is counted in a mice lung microtome. This analysis enables to give an estimation of the toxicity of the different radiation qualities and irradiation modalities. The most promising beam parameters at high dose rate could hence be defined. This research activity will contribute to understanding the fundamental biological effects in radiation toxicity and the definition of novel treatment modalities, towards future clinical application. [1] V. Malka, “Electron Acceleration by a Wake Field Forced by an Intense Ultrashort Laser Pulse,” Science, vol. 298, no. 5598, pp. 1596-1600, Nov. 2002, doi: 10.1126/science.1076782. [2] J. Faure et al., “A laser-plasma accelerator producing monoenergetic electron beams,'' Nature, vol. 431, no. 7008, p. 541, 2004. [3] T. Fuchs et al., “Treatment planning for laser-accelerated very-high energy electrons,'' Physics in Medicine & Biology, vol. 54, no. 11, pp. 3315-3328, 2009. [4] E. Bayart et al., “Fast dose fractionation using ultra-short laser accelerated proton pulses can increase cancer cell mortality, which relies on functional PARP1 protein,” Scientific Reports, vol. 9, no. 1, Dec. 2019, doi: 10.1038/s41598-019-46512-1. [5] V. Favaudon, Tourbez, H, Giocanti, N, Fernet, M, Deniaud-Alexandre, E, and P. Le Péchoux, C V., “Hyperfast, early cell response to ionizing radiation,” Int J Radiat Biol, vol. 76, no. 9, pp. 1233-43, Sep. 2000. [6] P. Montay-Gruel et al., “Irradiation in a flash: Unique sparing of memory in mice after whole brain irradiation with dose rates above 100 Gy/s,” Radiotherapy and Oncology, vol. 124, no. 3, pp. 365-369, Sep. 2017, doi: 10.1016/j.radonc.2017.05.003. [7] M.-C. Vozenin et al., “The Advantage of FLASH Radiotherapy Confirmed in Mini-pig and Cat-cancer Patients,'' Clinical Cancer Research, vol. 25, no. 1, pp. 35-42, Jan. 2019, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3375. [8] J. Bourhis et al., “Treatment of a first patient with FLASH-radiotherapy,'' Radiotherapy and Oncology, Jul. 2019, doi: 10.1016/j.radonc.2019.06.019.