Caractérisation épigénétique et protéomique du syndrome de Richter

Epigenetic and proteomic characterization of Richter syndrome

• Auteur / Autrice : Romain Piucco
• Direction : Julien Broseus, Sébastien Hergalant
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE
• Date : Inscription en doctorat le 28/09/2022
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : BioSE - Biologie Santé Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux

Mots clés

Mots clés libres

Biologie des systèmes

Leucémie lymphoïde chronique

Bioinformatique

Syndrome de Richter

Multi-omique

Systems biology

Multi-omics

Bioinformatics

Richter syndrome

Chronic lymphocytic leukemia

Résumé

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est l'une des formes les plus fréquentes de lymphomes à petite cellules, à évolution clinique indolente, aujourd'hui bien maîtrisée grâce à des thérapies ciblées efficaces. Dans 5% des cas, la LLC évolue vers une forme histologique agressive associée à une survie inférieure à 1 an : le syndrome de Richter (SR). L'évolution clonale en SR s'accompagne d'une résistance à la fois aux chimiothérapies antimitotiques et aux traitements efficaces dans la LLC. Des études de séquençage d'exome et de génome ont dévoilé le panorama mutationnel du SR et en ont expliqué partiellement la physiopathologie, sans déboucher sur des traitements. Nous proposons d'étendre l'étude du SR aux dérégulations épigénétiques et protéomiques pour avancer sur 3 problématiques essentielles : identifier des profils prédictifs de transformation dès le stade LLC, étudier les mécanismes et les déterminants de l'évolution agressive, et disséquer la physiopathologie du SR pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Ce travail s'appuiera sur le développement d'approches en bioinformatique intégrative et des techniques avancées d'analyses multi-omiques pour modéliser au plus près les systèmes biologiques étudiés (méthylome, transcriptome, protéome, miRs) dans ces pathologies.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is one of the most common small cell lymphoma subtype. Frequently associated with an indolent clinical course, it is now effectively controlled with targeted therapies. In 5% of cases, CLL progresses to an aggressive histological form associated with a 12-month median survival: Richter syndrome (RS). Clonal evolution into RS drives resistance both to antimitotic chemotherapies and to targeted treatments usually effective in CLL. Previous exome and genome sequencing studies drew the RS mutational landscape, leading to partial understanding of the physiopathology but effective treatments remain lacking. We propose to extend the study of this disease to epigenetic deregulations and to the proteome, to move forward on 3 essential issues: identify predictive profiles of transformation from the CLL stage, study the transformation mechanisms and the determinants of aggressive evolution, and decipher the pathophysiology of RS to identify new therapeutic targets. This work will stem on the development of integrative bioinformatics and advanced multi-omics analytical techniques to model the RS and CLL biological systems at hand (DNA methylomes, transcriptomes, proteomes and miRNAs).