Thèse en cours

Rôle des récepteurs PPARα hypothalamiques dans la régulation nutritionnelle du FGF21 hypothalamique: Implication dans le développement précoce de l'inflammation hypothalamique et l'altération de l'homéostasie glucidique induites par le régime HFD de court terme.
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Auteur / Autrice : Léa Jaulin
Direction : Yacir Benomar
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Neurosciences Paris-Saclay
Equipe de recherche : Neuroendocrinologie moléculaire de la prise alimentaire
référent : Faculté de médecine

Résumé

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Le système nerveux central, et plus particulièrement l'hypothalamus, joue un rôle crucial dans la régulation de la prise alimentaire, de la balance énergétique. L'altération du contrôle hypothalamique de l'homéostasie énergétique conduit à des désordres métaboliques majeurs qui contribuent au développement de l'obésité. Dans le contexte de l'obésité nutritionnelle, la consommation d'un régime riche en lipides (HFD) entraine une inflammation précoce de l'hypothalamus, qui précède le développement de l'obésité. Cette réponse inflammatoire s'accompagne d'une intolérance au glucose mais sans modifications des paramètres métaboliques périphériques. Les médiateurs cellulaires et moléculaires sous-tendant ces altérations restent, cependant, largement inconnus à ce jour. Le FGF (Fibroblast growth factor) 21, une hormone métabolique produite principalement par le foie, joue un rôle majeur dans la régulation de l'homéostasie énergétique et des métabolismes lipidique et glucidique. Cette hépatokine est également décrite pour ses propriétés anti-inflammatoires et insulino-sensibilisatrices. Dans notre laboratoire, nous avons récemment mis en évidence, qu'outre son expression hépatique, le FGF21 est également produit dans l'hypothalamus médiobasal (MBH). De plus, l'inflammation précoce de l'hypothalamus induite par 3 et 8 jours de régime HFD s'accompagne d'une forte augmentation de l'expression hypothalamique de FGF21 principalement dans les neurones POMC du noyau ARC, et dans les tanycytes des cellules gliales bordant le 3éme ventricule et connues pour leur rôle important dans la régulation de l'homéostasie glucidique et le maintien de la balance énergétique. De façon intéressante, l'invalidation spécifique du FGF21 dans le MBH, exacerbe l'inflammation hypothalamique et l'intolérance au glucoses induite par le régime HFD de court terme, suggérant que le FGF21 hypothalamique jouerait un rôle de régulateur précoce de ces altérations . Par ailleurs, il est désormais reconnu que les récepteurs nucléaires PPARα jouent un rôle clé dans la régulation nutritionnelle du FGF21 au niveau hépatique. Cependant les mécanismes impliqués dans la régulation du FGF21 hypothalamique demeure largement inconnus à ce jour. Dans ce contexte ce projet de thèse vise à déchiffrer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la régulation précoce de l'expression du FGF21 hypothalamique en réponse au régime HFD de court terme et de démontrer l'implication des récepteurs PPARα dans ces mécanismes de régulations. Ce projet vise également à distinguer le rôle du FGF21 neuronal de celui exprimé par les tanycytes dans la régulation précoce de l'inflammation hypothalamique et l'altération de l'homéostasie glucidique induites par le régime HFD de court terme. Dans ce projet nous nous attacherons à : 1/ étudier les conséquences de l'ablation spécifique du FGF21 dans les neurones POMC du MBH ou dans les tanycytes sur le développement précoce de l'inflammation hypothalamique et l'altération de l'homéostasie glucidique induites par le régime HFD de court terme. Ceci permettra de distinguer le rôle spécifique du FGF21 neuronal et tanycytaire. 2/ caractériser les populations cellulaires du MBH qui expriment les récepteurs PPARα et analyser l'impact du régime HFD de court terme sur leur expression 3/ étudier les conséquences de la délétion spécifique de PPARα dans les neuones POMC et les tanycytes mais sur la régulation de l'expression du FGF21 hypothalamique ainsi que sur le développement précoce de l'inflammation hypothalamique et des désordres métaboliques associés en réponse au régime HFD de court terme.