Neurones réticulospinaux dans le contrôle de l'orientation : connectomique fonctionnelle et génétique chez la souris.

Reticulospinal neurons for the control of orienting behaviors : functional connectomics and genetics.

• Auteur / Autrice : Alexis D'humieres
• Direction : Julien Bouvier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Neurosciences Paris-Saclay
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Locomotion

Optogenétique

Tronc cérébral

Contrôle moteur

Traçages viraux

Moelle épinière

Locomotion

Optogenetic

Brainstem

Motor control

Viral tracing

Spinal cord

Résumé

Ce projet porte sur l'étude des neurones réticulospinaux (NRS), situés dans le tronc cérébral et qui font l'interface entre centres intégrateurs en amont et circuits moteurs exécutifs en aval. L'interruption de la connectivité efférente des NRS est ainsi une cause majeure des pertes d'autonomies motrices suite à un trauma médullaire. Ils représentent donc un maillon essentiel du circuit moteur descendant, sur lequel il serait envisageable d'agir pour restaurer, au moins partiellement, la motricité dans des contextes post-traumatiques. Cela nécessite néanmoins de connaître la fonction jouée par chaque type cellulaire, et à terme, de cibler les thérapies régénératives vers un circuit dont la fonctionnalité est favorable. Malheureusement, nos connaissances sur la diversité des NRS sont encore très limitées. L'enjeu de ce projet sera de documenter la diversité des NRS sur le plan de leur connectivité efférente, de leur cibles post-synaptiques et de leur profil d'expression génique. Nous nous basons notamment sur notre récente identification d'une sous-population de NRS, les neurones V2a caractérisés par l'expression du facteur de transcription Chx10, dont l'activité contrôle de multiples composantes motrices liées toutes liées à l'orientation et au contrôle directionnel de la locomotion. L'hypothèse centrale à ce projet, fondée sur nos propres travaux, est la possibilité d'une diversité et spécialisation des NRS, et en particulier des neurones V2a, selon leur projection efférente vers différents circuits moteurs. Cette organisation formerait un substrat neuronal permettant la sélection et le mixage de composantes motrices unitaires d'un comportement global. Le premier objectif de cette thèse visera à continuer nos efforts en cours pour caractériser les cibles cellulaires des NRS V2a à différents étages moteurs. En particulier, nous étudierons ici la possibilité que les NRS V2a projetant vers la moelle épinière cervicale aient un accès direct aux motoneurones des muscles du cou et du tronc. L'existence de collatérales vers les motoneurones de différents muscles identifiés, ou au contraire de populations séparées, sera également examinée. Le second objectif vise à documenter la possibilité que les neurones V2a, que ce soit encore une fois par des collatérales ou des populations séparées, contrôlent d'autres composantes motrices de l'orientation, incluant au niveau supra-spinal (senseurs orofaciaux, yeux). Le troisième objectif vise à rechercher les déterminants génétiques ou moléculaires sous-jacents à une telle diversité au sein d'une population définie génétiquement sur la base d'un facteur de transcription. Dans l'ensemble, ce travail s'inscrit donc dans l'ambition d'aboutir à une meilleure caractérisation la diversité fonctionnelle et anatomique des NRS, pour mieux comprendre les bases neurales de la diversité et la polyvalence des mouvements. A terme, nos résultats permettront d'examiner la contribution des NRS à la récupération motrice, et favoriser la régénération de sous-types spécifiques dans des modèles de lésions médullaires.

This project focuses on reticulospinal neurons (RSN), which are located in the brainstem and form the interface between integrating centers upstream and executory motor circuits downstream. The interruption of RSN's efferent connectivity is thus a major cause of loss of motor autonomy following spinal cord injury. They therefore represent a vital relay in the descending motor circuit, on which it would be possible to act to restore, at least partially, motor function in post-traumatic contexts. This nevertheless requires knowing the function played by each cell type, and ultimately to target regenerative therapies towards a circuit whose functionality is beneficial. Unfortunately, our knowledge of RSN diversity is still very limited. This project will hence aim at documenting the diversity of RSN in terms of their efferent connectivity, their postsynaptic targets and their gene expression profile. The work is in particular based on our recent identification of a subpopulation of RSN, termed V2a neurons and characterized by the expression of the transcription factor Chx10, whose activity controls multiple motor components related to orientation and locomotor directionality. The central hypothesis of this project, also based on our own work, is the possibility of a diversity and specialization of RSN, and in particular of V2a neurons, according to their efferent projection towards different executory motor circuits. This organization would form a neural substrate allowing the selection and mixing of unitary motor components of a global, multi-faceted, behavior. The first objective of this thesis will aim to continue our ongoing efforts to characterize the cellular targets of V2a RSN at different executory circuits along the spinal cord and the brainstem. In particular, we will investigate here the possibility that V2a RSN projecting to the cervical spinal cord have direct access to motor neurons of the neck and trunk muscles. The existence of collaterals to different identified motoneuronal pools, or on the contrary of separate V2a populations, will also be examined. The second objective aims to document the possibility that V2a neurons, whether again by collaterals or separate populations, control other motor components of orientation, including at the supraspinal level (orofacial sensors, eyes). The third objective aims to reveal the genetic or molecular determinants underlying such diversity within this population defined by transcription factor. Overall, this work is part of our ongoing ambition to achieve a better characterization of the functional and anatomical diversity of the RSN, in order to ultimately examine the contribution of each of them to motor recovery, and to promote the regeneration of specific subtypes in spinal cord injury models.