Thèse en cours

Souches conformationnelles de l'alpha-synucléine fibrillaire : rôle de leurs interactants sur la transmission sélective de la pathologie de l'alpha-synucléine dans les synucléinopathies.
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Auteur / Autrice : Milena Giromini
Direction : Nolwen ReyVirginie Redeker
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
Date : Inscription en doctorat le 31/10/2022
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoires des Maladies Neurodégénératives
Equipe de recherche : Protein misfolding and aggregation in ND
référent : Faculté de médecine

Mots clés

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Résumé

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Dans les synucléinopathies (maladie de Parkinson, atrophie multisystématisée par ex.), des agrégats d'alpha-synucléine (αsyn) se forment et se propagent dans le cerveau à la manière de prions, affectant différentes populations cellulaires et régions cérébrales suivant la maladie. Notre équipe a montré que des agrégats d'alpha-synucléine qui diffèrent par leurs conformations (appelés polymorphes) sont à l'origine de pathologies distinctes in vivo. Ces polymorphes sont capables de s'amplifier en recrutant des protéines saines, et de se propager tout en maintenant leurs caractéristiques physiques et chimiques formant ainsi des « souches ». Ces différentes souches, de par leurs caractéristiques distinctes, pourraient contribuer à la sélectivité de propagation observée dans les différentes synucléinopathies. Nous pensons que les partenaires protéiques spécifiques de différentes souches jouent un rôle clé dans cette sélectivité. Ce projet de recherche a pour objectif d'étudier les mécanismes sous-tendant la sélectivité de propagation en modulant l'expression des partenaires protéiques membranaires et cytosoliques souches-spécifiques que nous avons identifié et d'étudier l'effet de cette modulation sur l'agrégation, la propagation et la clearance des différentes souches. L'étude sera conduite à l'aide de neurones en culture puis in vivo. Un second axe d'étude focalisera sur la modulation de l'expression de l'αsyn endogène et des partenaires des souches dans plusieurs populations neuronales, et les conséquences de ces altérations d'expression le processus d'agrégation de l'αsyn à la suite de l'exposition de cellules neuronales à des agrégats pathogéniques de cette protéine. Ce projet conduira potentiellement à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques spécifiques de chaque synucléinopathie afin de limiter l'agrégation et la propagation des formes pathologique de l'αsyn.