DOULEUR CHRONIQUE ET HUBS MOLÉCULAIRES ASSOCIÉS AUX CANAUX CALCIQUES DE TYPE-T

CHRONIC PAIN AND T-TYPE CALCIUM CHANNEL ASSOCIATED MOLECULAR HUBS

• Auteur / Autrice : Rachel Bourdon Alonzeau
• Direction : Emmanuel Bourinet, Franck Vandermoere
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Calcium channel dynamics and nociception

Mots clés

Mots clés libres

Douleur chronique

Interactome

Canaux calciques

Electrophysiologie

Souris transgéniques

Protéomique

Interactomic

Proteomic

Calcium channels

Transgenic mice

Electrophysiology

Chronic pain

Résumé

La douleur chronique (DC) est un problème de santé publique majeur dans le monde entier qui touche environ 20 % des adultes et jusqu'à 50 % des personnes âgées. Les problèmes sociétaux et économiques sont massifs et le mauvais usage des traitements de la douleur est actuellement confronté à la 'crise des opiacés' dévastatrice qui contribue au déclin de l'espérance de vie en Amérique du Nord. La DC résulte de différents mécanismes, dont la plupart comprennent la douleur neuropathique, qui est un dysfonctionnement primaire du système nociceptif. À ce jour, la réponse thérapeutique est clairement insuffisante et nécessite une compréhension plus précise des mécanismes en jeu. Notre laboratoire vise à élucider le rôle complexe des canaux calciques de type T dans la douleur neuropathique afin de fournir une nouvelle compréhension de la signalisation de la douleur et de permettre des stratégies thérapeutiques innovantes. Les canaux calciques de type T Cav3.2 sont impliqués de manière critique dans les réseaux neuronaux qui sous-tendent la physiopathologie de la douleur. En conséquence, des données solides indiquent que les canaux Cav3.2 fonctionnent au sein de complexes protéiques spécifiques discrets qui contribuent à leur effet pronociceptif. Dans ce projet soutenu par un financement ANR (« interacT » ANR-21-CE44-0006) l'étudiant(e) en thèse contribuera à résoudre l'intéractome de Cav3.2 en utilisant des approches biochimiques/protéomiques de pointe (collaboration avec F Vandermoere, équipe neuroprotéomique, IGF) combinées à l'utilisation de souris transgéniques originales. Nous voulons ainsi trouver dans l'échafaudage des signalosomes de nouvelles cibles pour inhiber/bloquer sélectivement la réponse de Cav3.2 ou affecter sa localisation cellulaire, ce qui offrirait de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces pour guérir la douleur chronique. L'unicité de l'approche réside dans l'utilisation d'une génétique murine innovante (modèle de souris Cav3.2-GFP-flox, Francois et al. Cell reports 2015) combinée à la protéomique et à l'analyse fonctionnelle à plusieurs niveaux (in vitro: électrophysiologie, immunohistochimie, imagerie volumique avec la microscopie à feuille de lumière ; et in vivo : comportement de la souris), In fine une translation des résultats sur des tissus humains (DRG et moelle épinière ex vivo) à partir de donneurs d'organes sera réalisé grâce une collaboration avec l'hôpital de Montpellier. Ce dernier aspect est unique en France et à l'étranger et apportera aux découvertes une véritable portée clinique. Les données préliminaires montrent que des candidats partenaires de Cav3.2 sont déjà identifiés avec des perspectives originales pour le projet de thèse.

Chronic pain (CP) is a major public health issue worldwide that affects about 20% of adults rising up to 50% in elderly. The societal and economic issues are massive and misuse of pain treatment currently faces the devastating “opioid crisis” contributing to the decline of life expectancy in North America. CP results from different causal mechanisms, mostly including neuropathic pain, the primary dysfunction of the nociceptive system. To date, the therapeutic answer is clearly insufficient and requires a more accurate understanding of the mechanisms at play in pathophysiological pain. Our laboratory aims to elucidate the complex role of T-type calcium channels in neuropathic pain to provide new understanding in pain signaling as well as to allow innovative therapeutic strategies. Cav3.2 T-type calcium channels are critically involved in the neuronal networks underlying pain pathophysiology Accordingly, solid preliminary data indicate that Cav3.2 channels operate within discrete specific protein complexes contributing to their pronociceptive effect. In this project we aim to resolve the Cav3.2 interactome using state of the art and innovative biochemical/proteomic approaches combined with the use of transgenics mice. We aim to provide evidence that selective inhibition/disruption of Cav3.2 and/or their compartmentalization and scaffolding in signalosomes offers new efficient therapeutic strategies in the cure of CP. The unicity of the approach resides in the use of innovative mouse genetic (Cav3.2-GFP-flox mouse model, Francois et al Cell reports 2015) combined with proteomics, and functional analysis at multiple levels (in vitro: electrophysiology, immunohistochemistry including volume imaging with light sheet microscopy; and in vivo: mouse behavior), up a translation of the findings to human tissues (DRG and spinal cord) from organ donors via a collaboration with the Montpellier hospital. This latter aspect of the project is unique in France and abroad giving a real clinical output to the discoveries. Preliminary data demonstrate that the partner already identified are good opportunities of original work for the thesis project.