Étude moléculaire et cellulaire de YB1, un biomarqueur de mauvais pronostic et un facteur de chimiorésistance en cancérologie.

Molecular and cellular study of YB1, a biomarker of poor prognosis and a factor of chemoresistance in oncology

• Auteur / Autrice : Ahmad Hammoud
• Direction : Fabienne Hans
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 03/10/2022
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie Structurale
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Groupe infection virale et cancer

Mots clés

Mots clés libres

Cancer

Yb-1

Réparation de l'ADN

Biomarqueur

Cancer

Yb-1

DNA repair

Biomarker

Résumé

Le cancer est actuellement l'une des principales causes de décès dans le monde, et il est urgent de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour faire face à ce fléau et notamment pour contrer l'apparition de cancers chimio-résistants. C'est dans ce contexte que nous nous intéressons à la protéine Y-Box Binding Protein-1 ou YB1, une protéine aux multiples fonctions cellulaires. Elle régule l'activité transcriptionnelle et traductionnelle de la cellule, ainsi que la réparation de l'ADN, et est impliquée dans la réponse au stress, y compris génotoxique. Dans notre équipe, nous étudions l'interaction entre YB1 et l'ADN glycosylase NTH1, une enzyme de la voie de réparation de l'ADN par excision de base (voie BER). Cette interaction est accrue dans des cellules MCF7 dérivées du cancer du sein traitées avec des agents de chimiothérapie de première intention, comme le cisplatine, entrainant une résistance au traitement anti-cancéreux. Nous avons montré que YB1 stimule l'activité de réparation de l'ADN de NTH1 in vitro et nous avons identifié des inhibiteurs de cette interaction, ciblant plus particulièrement YB1, qui permettent de restaurer, en partie, la sensibilité de cellules tumorales MCF7 au cisplatine. Nous proposons un projet de thèse autour du repositionnement et de l'exploitation de la protéine YB1 comme biomarqueur diagnostique, mais aussi pronostique et compagnon, en cancérologie. Les objectifs sont (i) de caractériser le rôle de YB1 en tant que régulateur de la voie BER et notamment des ADN glycosylases, telles que NTH1, qui initient cette voie de réparation, et (ii) d'évaluer le potentiel de YB1 en tant que biomarqueur incontournable de la biologie des cancers. En effet, aucune étude globale et intégrative n'a été menée, à ce jour, sur l'implication de YB1 dans le développement et la progression de cancers.

Cancer is currently one of the main causes of death in the world, and there is an urgent need to develop new therapeutic strategies to fight against this scourge and in particular to counter the appearance of chemo-resistant cancers. It is in this context that we are interested in the Y-Box Binding Protein-1 or YB1, a protein with multiple cellular functions. It regulates the transcriptional and translational activity of the cell, as well as DNA repair, and is involved in the response to stress, including genotoxic stress. In our team, we are studying the interaction between YB1 and the DNA glycosylase, NTH1, a DNA repair enzyme of the base excision repair (BER) pathway. This interaction is enhanced in MCF7 breast cancer-derived cells treated with first-line chemotherapeutic agents, such as cisplatin, leading to resistance to anti-cancer treatment. We have shown that YB1 stimulates the DNA repair activity of NTH1 in vitro and we have identified inhibitors of this interaction, specifically targeting YB1, which allow to restore, in part, the sensitivity of MCF7 tumour cells to cisplatin. We propose a thesis project around the repositioning and exploitation of the YB1 protein as a diagnostic, but also prognostic and companion biomarker, in cancer biology. The objectives are (i) to characterize the role of YB1 as a regulator of the BER pathway and in particular of DNA glycosylases, such as NTH1, which initiate this repair pathway, and (ii) to evaluate the potential of YB1 as a key biomarker in cancer biology. Indeed, no global and integrative study has been conducted to date on the involvement of YB1 in the development and progression of cancers.