Rôle du circuit POMC-striatum ventral dans le développement de l'obésité

Role of the POMC-ventral striatal neurocircuit in the development of diet-induced obesity

• Auteur / Autrice : Victor Jouque
• Direction : Daniela Cota
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurocentre Magendie
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Physiopathologie de l'équilibre énergétique et obésité

Mots clés

Mots clés libres

Neurones à POMC

Obésité

Noyau accumbens

Comportement alimentaire

Circuit

Hypothalamus

Circuit

Feeding behavior

Hypothalamus

Diet-induced obesity

POMC neurons

Nucleus accumbens

Résumé

Au vu de l'augmentation permanente du nombre de patients obèses et afin de pouvoir proposer des stratégies thérapeutiques efficaces, il devient critique de caractériser les réseaux neuronaux impliqués dans les différentes composantes du comportement alimentaire. Les neurones hypothalamiques à pro-opiomélanocortine (POMC) sont essentiellement reconnus pour inhiber la prise alimentaire, même si des études récentes, menés par notre laboratoire et d'autres, suggèrent que certains neurones POMC pourraient, au contraire, la favoriser. Les neurones épineux moyens (MSNs) du noyau accumbens (NAc) sont eux connus pour coder des fonctions associées à la motivation et à la récompense. Nous émettons l'hypothèse qu'une sous-population de neurones POMC, que nous identifierons, joue un rôle critique dans la consommation de nourriture hypercalorique palatable et la prise de poids qui en résulte en modulant l'activité de MSNs du NAc. Nos objectifs sont les suivants: 1) identifier les sous-populations de neurones POMC et les mécanismes sous-jacents favorisant la surconsommation d'aliments hypercaloriques palatables; 2) établir la neuroanatomie fonctionnelle du circuit POMC vers NAc et ses changements en réponse à une alimentation hypercalorique; 3) établir le rôle du circuit POMC vers NAc dans le développement de l'obésité. Afin d'atteindre nos objectifs, nous utiliserons des approches de pointe en neurosciences, allant de l'électrophysiologie en patch-clamp couplée à l'optogénétique, à l'imagerie calcique in vivo et des approches in vivo de pharmaco-génétiques associées à une analyse fine des diverses composantes du comportement alimentaire. Ces approches seront combinées à l'utilisation de modèles génétiques spécifiques qui seront caractérisés sur le plan du comportement alimentaire et du métabolisme. Nous prévoyons que les résultats obtenus aideront à clarifier le lien actuel entre exposition à des sources excessives de calories, au changement de fonctions cérébrales et à la physiopathologie de l'obésité, en fournissant des informations sur un nouveau circuit susceptible d'être ciblé pour le développement de nouveaux traitements anti-obésité. Par conséquent, nous espérons générer des données scientifiques cruciales sur la manière dont les nutriments sont détectés et leur information intégrée par des circuits neuronaux spécifiques de manière à moduler différentes composantes du comportement alimentaire.

Due to the obesity epidemic, it is urgent to study diet-induced functional changes of neuronal circuits integrating the diverse components of feeding behavior (food hedonic and incentive salience, actual food intake) with the metabolic status of the organism, as those circuits may be relevant target for treatment. Hypothalamic pro-opiomelanocortin (POMC) neurons are typically recognized as the mediators of satiety in response to metabolic and hormonal cues, while medium spiny neurons (MSNs) of the nucleus accumbens (NAc) modulate food intake by decoding reward and motivation. Recent evidence by our laboratory and others demonstrates that POMC neurons are heterogeneous. Because of this heterogeneity, they may not only reduce, but also stimulate food intake, impacting motivational and hedonic responses that are typically under the control of MSNs. Here we propose that a subpopulation of hypothalamic POMC neurons, which we will identify, play a critical role in driving the initial overconsumption of hypercaloric palatable food and ensuing weight gain through the modulation of NAc signaling. Our objectives are: 1) to define the mechanisms engaged by POMC neurons in the initial hyperphagia to hypercaloric palatable food; 2) to establish the functional neuroanatomy of the POMC to NAc circuit and its changes in response to hypercaloric palatable food; 3) to establish the role of the POMC to NAc circuit in the development of diet-induced obesity. We will use state-of-the-art neuroscience methodological approaches, spanning from the use of patch-clamp and in vitro optogenetics for electrophysiology to in vivo calcium imaging of neurons of interest and in vivo chemo-genetics approaches for in depth analysis of circuit-dependent changes of feeding behavior. These approaches will be combined with the use of specific genetic models, which will undergo behavioral and metabolic characterization. We anticipate that the obtained results will help clarify the actual link among exposure to excessive caloric sources, change in brain function and obesity pathophysiology, generating information on further roles played by POMC neurons and on a new circuit that may be target for the development of novel anti-obesity drugs. Therefore, we expect that this new knowledge will provide critical information on how nutrient-related information is integrated by specific neuronal types and circuits so to modulate different constituents of feeding behavior as well as metabolic responses at the organism level.