Caractérisation de l'activité pro-oncogénique de l'acide gras synthase conférée par la modification nutrition-dépendante O-GlcNAcylation dans le cancer hépatique

Characterisation of the pro-oncogenic properties of fatty acid synthase conferred modification O-GlcNAcylation by the nutrient-dependent modification O-GlcNAcylation in hepatic cancer

• Auteur / Autrice : Dimitri Vanauberg
• Direction : Tony Lefebvre
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie - FST
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : UGSF - Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Régulation des mécanismes moléculaires et cellulaires par O-GlcNAcylation

Mots clés

Mots clés libres

Cancer du foie

Acide gras synthase (FASN)

O-GlcNAcylation

O-GlcNAc transférase (OGT)

Liver cancer

O-GlcNAcylation

Fatty acide synthase (FASN)

O-GlcNAc transferase (OGT)

Résumé

Les Hauts-de-France sont la région de France la plus affectée par le cancer, notamment le cancer du foie. L'acide gras synthase, FASN pour fatty acid synthase en anglais, est plus fortement exprimée dans les cellules tumorales, notamment nous avons mis en évidence une augmentation de son niveau d'expression dans des explants de patients atteints de cancer hépatique. FASN interagit avec la O-GlcNAc transférase (OGT), également plus élevée dans les cancers, et est de fait O-GlcNAcylée de manière nutrition-dépendante. La O-GlcNAcylation de FASN réduit sa susceptibilité protéasomale et, de surcroit, augmente son activité catalytique. Nous avons cartographié plusieurs sites de O-GlcNAcylation sur cette enzyme, mais leur rôle individuel reste inconnu notamment dans le processus tumoral. Le premier objectif du projet de thèse sera, à partir des mutants de O-GlcNAcylation de FASN que nous avons générés, de valider ces sites par diverses approches. Le niveau d'expression, la distribution subcellulaire, l'activité enzymatique et l'interactome seront évalués pour chaque mutant. Des études visant à mesurer l'impact de la O-GlcNAcylation de FASN sur la prolifération et la migration cellulaire seront conduites auxquelles s'ajouterons des expériences de xénogreffe sur souris SCID afin d'évaluer la capacité de chaque mutant à développer des tumeurs. Après avoir défini les domaines respectifs d'interaction FASN-OGT in silico puis expérimentalement, nous identifierons par approche bioinformatique des inhibiteurs d'interaction en vue d'explorer de nouvelles voies thérapeutiques du cancer du foie. A terme, ce projet devrait permettre de mieux comprendre l'interaction physique et la coopération fonctionnelle entre FASN et OGT dans le cadre de la tumorigenèse hépatique.

Hauts-de-France is the region of France the most affected by cancer, in particular liver cancer. Fatty acid synthase or FASN is more heavily expressed in tumor cells, in this sense we have demonstrated an increase in its level of expression in explants from patients with liver cancer. FASN interacts with O-GlcNAc transferase (OGT), also higher in cancers, and is O-GlcNAcylated in a nutrition-dependent manner. O-GlcNAcylation of FASN reduces its proteasomal susceptibility and therefore increases its catalytic activity. We have mapped several O-GlcNAcylation sites on this enzyme, but their individual role remains unknown, particularly in the tumor process. The first objective of the thesis project will be, from the O-GlcNAcylation mutants of FASN that we have generated, to validate these sites by distinct approaches. Expression level, subcellular distribution, enzymatic activity and interactome will be assessed for each mutant. Studies aiming to measure the impact of O-GlcNAcylation of FASN on cell proliferation and migration will be conducted, to which will be added xenograft experiments on SCID mice in order to assess the ability of each mutant to develop tumors. After having defined the respective domains of FASN-OGT interaction in silico and then at the bench, we will identify by bioinformatics approach inhibitors of interaction in order to explore new therapeutic avenues for liver cancer. Ultimately, this project should provide a better understanding of the physical interaction and functional cooperation between FASN and OGT in the context of hepatic tumorigenesis.