Profil génomique et immunologique des sarcomes métastatiques des tissus mous

Genomic and immunological landscape of metastatic soft-tissue sarcomas

• Auteur / Autrice : Mariella Spalato ceruso
• Direction : Antoine Italiano
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Inscription en doctorat le 21/01/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BoRdeaux Institute of onCology

Mots clés

Mots clés libres

Sarcome des tissus mous

Profil génomique

Profil immunologique

Soft tissue sarcomas

Genomic profile

Immunologic profile

Résumé

Les sarcomes des tissus mous sont un groupe hétérogène de tumeurs rares qui représentent environ 1% de toutes les nouvelles tumeurs malignes chez les adultes et 15% des tumeurs malignes chez les enfants et parmi lesquelles, malgré un traitement local optimal, une maladie métastatique se développe chez 40% des patients. Cela signifie que près de 50% des patients diagnostiqués avec un sarcome vont décéder de leur maladie. Néanmoins, il existe actuellement peu de connaissances sur les événements moléculaires subis par les cellules de sarcome dans le processus métastatique. De plus, le processus métastatique des sarcomes diffère de la plupart des autres tumeurs solides: l'étude observationnelle METASARC a permis de constater que plus de 88% des patients atteints d'une maladie métastatique ont développé des métastases à un seul site, en particulier par voie hématogène vers les poumons. En revanche, seulement environ 5,3% de tous les adultes atteints de STS développeront des métastases ganglionnaires, atteignant le taux de 7 à 18% seulement dans quelques histotype à risque élevé. De nombreuses études ont caractérisé la caractérisation génomique des sarcomes au cours de ses premiers stades. Cependant, il existe des preuves que les altérations génomiques sont acquises au cours de l'évolution des cancers, du stade précoce au stade avancé, et que les caractéristiques génomiques des cancers précoces ne sont pas représentatives de celles des cancers mortels. Au cours du doctorat, nous étudierons le paysage des altérations somatiques et du microenvironnement tumoral dans 167 sarcomes des tissus mous métastatiques. Nous comparerons le profil mutationnel et d'expression génique (exome seq, RNAseq) ainsi que le microenvironnement tumoral (multiplex IHC, clonalité TCR) d'échantillons tumoraux primaires et métastatiques appariés. Nous chercherons à identifier les gènes 'driver' les plus fréquemment altérés dans les métastases et analyserons la diversité clonale. En étudiant les différences génétiques et immunologiques entre les tumeurs primaires et les métastases connexes, nous déchiffrerons les mécanismes impliqués dans la progression des tumeurs dans les sarcomes des tissus mous, en aidant à définir davantage la pathogenèse dans le développement de la récidive des sarcomes des tissus mous.

Soft tissue sarcomas (STS) are a heterogeneous group of rare tumors that account for ~1% of all new adult malignancies and 15% of pediatric malignancies, and in which, despite optimal local treatment, metastatic disease develops in up to 40% of patients with soft tissue sarcomas. That means that close to 50% of patients diagnosed with sarcoma will die from their disease. Nevertheless, there is currently little knowledge regarding the molecular events undergone by STS cells in the process of metastasis. Furthermore, the metastatic process differs from most other solid tumors: the METASARC observational study noted that more than 88% of patients with metastatic disease developed metastasis to only one site, particularly by a hematogenous route to the lungs; conversely, only about 5.3% of all adults with STS will develop lymph node metastases, reaching the rate of 7 to 18% only in few high-risk histotypes. Many studies have characterized the genomic landscape of STS cancer during its early stages. However, there is evidence that genomic alterations are acquired during the evolution of cancers from their early to late stages, and that the genomic landscape of early cancers is not representative of that of lethal cancers. During our PhD, we will investigate the landscape of somatic alterations and tumor microenvironment in 167 metastatic STS. We will compare the mutational and gene expression profile (exome seq, RNAseq) as well as the tumor microenvironment (multiplex IHC, TCR clonality) of paired primary and metastatic tumor samples. We will aim to identify the driver genes more frequently altered in metastases and analyze the clonal diversity. By studying the genetic and immunological differences between primary tumors and related metastases, we will decipher the mechanisms involved in tumor progression in STS, helping further delineation of the pathogenesis in developing recurrence of STS.