Thèse en cours

Impact de la déficience en FMRP sur les mécanismes présynaptiques à la synapse DG-CA3

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Auteur / Autrice : Simon Lecomte
Direction : Christophe Mulle
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Inscription en doctorat le 29/09/2021
Etablissement(s) : Bordeaux
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences
Equipe de recherche : Circuits synaptiques de la mémoire

Résumé

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Le syndrome de l'X fragile est la forme la plus fréquente de déficience intellectuelle (DI) héritée et une cause majeure de trouble du spectre autistique (TSA). Ce syndrome est causé par l'extinction du gène fmr1 qui code pour la protéine de liaison à l'ARN, FMRP. Les souris Fmr1-KO récapitulent le trouble et constituent un modèle à la fois de DI et de TSA. Le projet, qui fait partie d'une collaboration nationale (ANR NotifX), vise à caractériser l'implication fonctionnelle de nouvelles cibles de la FMRP. Nous nous concentrons ici sur les cibles qui pourraient jouer un rôle dans les mécanismes pré-synaptiques, avec un accent particulier sur une cible récemment identifiée, la Phosphodiestérase 2A (PDE2A). La plupart des études dans le contexte de ce trouble ont porté sur les mécanismes dendritiques et post-synaptiques. Cependant, la PDE2A est située dans l'environnement des vésicules synaptiques amarrées à la membrane et est fortement exprimée dans les régions du cerveau impliquées dans cette pathologie. Le rôle de la PDE2A dans les mécanismes pré-synaptiques fonctionnels et structurels doit être exploré davantage chez les souris Fmr1-cKO. L'objectif spécifique du projet est d'élucider l'impact de la dérégulation de la protéine PDE2A induite par l'absence de FMRP sur les mécanismes pré-synaptiques (structurels et fonctionnels) dans la région CA3 de l'hippocampe. Nous allons tester si les mécanismes pré-synaptiques sont altérés chez les souris Fmr1-cKO. En outre, la correction des phénotypes (s'il y en a) entraînés par l'absence de FMRP, sera effectuée en réduisant le niveau d'expression ou l'activité de PDE2A. Le projet utilisera une combinaison d'électrophysiologie par patch-clamp et d'imagerie biphotonique sur tranches avec comportement, chez des souris présentant des mutations génétiques spécifiques de cellules ciblées dans le gyrus denté et CA3.