Etude la diffusion de deux nouveaux antibiotiques à travers la barrière hématoencéphalique

Penetration through the blood-brain barrier of new antibiotics

• Auteur / Autrice : Marin Lahouati
• Direction : Fabien Xuereb
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Inscription en doctorat le 29/10/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie des maladies cardiovasculaires

Mots clés

Mots clés libres

Barrière hémato-encéphalique

Tedizolid

Delafloxacin

Linezolid

Pharmacocinétique-pharmacodynamique

Tedizolid

Linezolid

Blood-brain barrier

Pharmacokinetics-pharmacodynamics

Delafloxacin

Résumé

Les infections nosocomiales et la résistance aux antibiotiques sont des problèmes de santé publique majeur. Les infections du système nerveux central ont une morbi-mortalité importante, surtout dans un contexte nosocomial, où la fréquence de bactéries multi-résistantes comme le S. aureus résistant à la méticilline est importante. Le système nerveux central est entouré de la barrière hémato-encéphalique (BHE), barrière imperméable assurant un rôle de protection de ce dernier, et impactant la pénétration des agents pharmacologiques de ce dernier. L'efficacité d'une antibiothérapie étant en partie dépendante de sa capacité à diffuser au niveau du site de l'infection. Il est ainsi primordial d'évaluer la diffusion de l'antibiotique afin de savoir si ses concentrations in situ sont suffisantes pour exercer l'effet antibiotique escompté au niveau cérébral. En condition d'infection, cette barrière peut être désorganisé par l'inflammation réactionnelle, modulant ainsi la pharmacocinétique des drogues. De nouveaux antibiotiques récemment disponibles sur le marché, comme le tédizolide ou la délafloxacine, actifs sont actifs sur ces bactéries, et pourraient être une alternative thérapeutique. Cependant, à l'heure actuelle, il existe peu de données quant à la diffusion dans le système nerveux central de ces anti-infectieux. Certaines études pré-cliniques ont montré un faible passage au niveau du système nerveux central du tédizolide en condition non-inflammatoire (6%). Il existe cependant une discordance entre ces données pré-cliniques, et les données chez l'Homme en condition pathologique, où des cas rapportent un passage d'environ 20%. Le rôle de l'inflammation dans cette différence peut être suspecté, cependant à ce jour, il n'existe pas de donnée le confirmant. Concernant la délafloxacine, il n'existe pas de donnée sur son passage dans le système nerveux central. L'objectif de ce travail est d'étudier la diffusion cérébrale de ces traitements dans le système nerveux central et ses mécanismes, notamment l'impact de l'inflammation.

Antimicrobial resistance and healthcare associated infections are major public health issues. Healthcare associated central nervous system (CNS) bacterial infections are challenging to treat infections with high morbidity and mortality. Staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci are the main Gram-positive bacteria involved healthcare-associated CNS infections. The CNS is surrounded by the blood-brain barrier (BBB), an impermeable barrier that protects the brain while also limiting the penetration of pharmacological agents. The efficacy of antibiotic therapy partly depends on its ability to penetrate the site of infection. Therefore, it is crucial to assess the diffusion of the antibiotic to determine if its concentrations in situ are sufficient to exert the expected antibacterial effect in CNS. During infection, this barrier can become disrupted due to reactive inflammation, which in turn modulates the pharmacokinetics of drugs. New antibiotics recently introduced to the market, such as tedizolid and delafloxacin, are active against these bacteria and could represent therapeutic alternatives. However, there is currently limited data on the diffusion of these anti-infectives into the central nervous system. Some preclinical studies have shown poor penetration of tedizolid into the central nervous system under non-inflammatory conditions (6%). However, there is a discrepancy between these preclinical data and findings in humans under inflammation conditions, where reports suggest a penetration rate of around 20%. Thus , inflammation may play a role in this difference, but there is currently no data to confirm this. As for delafloxacin, no data on its passage into the CNS is available. The aim of this work is to study the cerebral diffusion of these treatments into the central nervous system and their mechanisms, particularly the impact of inflammation.