Exposition aux endotoxines de type lipopolysaccharide et vieillissement rétinien

Exposure to lipopolysaccharide-type endotoxins and the aging retina

• Auteur / Autrice : Petra Pei Larsen
• Direction : Cécile Delcourt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Option Epidémiologie
• Date : Soutenance le 28/11/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : Sociétés, Politique, Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Jean-François Korobelnik
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Creuzot-Garcher, Alexander Schuster

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endotoxines

Flore intestinale

Glaucome

Dégénérescence maculaire liée à l'âge

Mots clés libres

Lipopolysaccharide

Dégénérescence maculaire liée à l'âge

Glaucome

Tomographie en cohérence optique

Lipopolysaccharide

Age-Related macular degeneration

Glaucoma

Optical coherence tomography

Résumé

Les maladies oculaires liées à l'âge, en particulier la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) et le glaucome, sont les principales causes de cécité chez les personnes âgées dans les pays développés. Toutefois, les mécanismes pathologiques sous-jacents de ces maladies multifactorielles ne sont pas encore entièrement compris. Les progrès de la segmentation automatisée des examens en tomographie par cohérence optique (OCT) ont permis de surveiller avec précision les modifications de la structure laminaire de la rétine et du nerf optique in vivo, avec une résolution axiale de 5 μm. Récemment, un rôle potentiel de l'altération du microbiote intestinal dans les maladies oculaires liées à l'âge a été suggéré. Ces altérations du microbiote intestinal peuvent entraîner des concentrations sanguines élevées de pathogènes, d'antigènes et de molécules pro-inflammatoires, y compris les endotoxines de type lipopolysaccharide (LPS). L'objectif de cette thèse était d'étudier les associations potentielles de l'exposition aux endotoxines de type LPS avec les maladies rétiniennes liées à l'âge et les changements morphologiques de la rétine dans la cohorte Aliénor, une cohorte de personnes âgées françaises de la population générale, phénotypées de manière approfondie sur le plan ophtalmologique. Dans le cadre de cette thèse, nous avons rapporté une association significative des acides gras 3-hydroxylés estérifiés (AG 3-OH) plasmatiques, un proxy de l'exposition à l'endotoxine de type LPS, avec la DMLA précoce dans la cohorte Aliénor. Ceci suggère que l'exposition pro-inflammatoire à long terme aux LPS est impliquée dans les processus physiopathologiques précoces de la DMLA. En outre, nous avons observé une association significative entre les AG 3-OH plasmatiques et l’amincissement de la couche de fibres nerveuses rétiniennes péri-papillaires, ce qui indique une implication des LPS dans la neurodégénérescence du nerf optique. Enfin, en utilisant des données longitudinales sur l'épaisseur des couches maculaires, nous avons également pu montrer que les AG 3-OH plasmatiques étaient associés à un amincissement des couches maculaires internes et totales dans l'étude Aliénor. Une autre analyse approfondie de ces données morphologiques longitudinales a révélé que le complexe épithélium pigmentaire rétinien - membrane de Bruch était associé à la DMLA incidente ainsi qu’à la susceptibilité génétique à la DMLA. Dans l'ensemble, ces observations soulignent l'impact potentiel des LPS et, plus généralement, du microbiote humain sur la santé de la rétine.

Age-related eye diseases, in particular age-related macular degeneration (AMD) and glaucoma, are the leading causes of blindness in the elderly in the developed world. However, the underlying pathological mechanisms of these multifactorial diseases are not yet fully understood. The recent progress in retinal imaging, including automated segmentation of optical coherence tomography (OCT) examinations, have allowed to precisely monitor changes of the laminar structure of the retina and the optic nerve with an axial resolution of 5 μm in vivo. Recently, a potential role of altered gut microbiota in age-related eye diseases has been suggested. Such alterations of the gut microbiota may result in elevated blood concentrations of pathogens, antigens and pro-inflammatory molecules including lipopolysaccharide (LPS)-type endotoxins. The aim of this thesis was to investigate the potential associations of exposure to LPS-type endotoxins with age-related retinal diseases and morphologic changes in the Alienor cohort, a cohort of elderly French community-dwelling people, deeply phenotyped ophthalmologically. In the frame of this thesis, we reported a significant association between plasma esterified 3-hydroxy (OH)-fatty acids (FAs), a proxy of LPS-type endotoxin exposure, and incident early AMD in the Alienor cohort, suggesting that long term pro-inflammatory exposure to LPS is involved in the early pathophysiological processes of AMD. Further, we also observed a significant association between plasma 3-OH FAs and thinner peripapillary retinal nerve fiber layer, indicating an involvement of LPS in optic nerve neurodegeneration. Lastly, using longitudinal macular layer thickness data, we could also show that plasma 3-OH FAs were linked with thinner baseline inner and total macular layers in the Alienor study. An additional in-depth analysis of this longitudinal morphologic data revealed that the retinal pigment epithelium – Bruch’s Membrane complex was associated with incident AMD and with genetic susceptibility to AMD. Taken together, these observations highlight the potential impact of LPS and more general of human microbiota in retinal health.