Effets indésirables des médicaments de la tuberculose pharmaco-résistante en Eswatini et comparaison des caractéristiques des EI avec la base de données mondiale de pharmacovigilance : études prospectives et rétrospectives

Patterns of Adverse Drug Reactions in Patients with Drug-Resistant Tuberculosis in Eswatini and comparison of AE Reports characteristics with a worldwide database: A Prospective and Retrospective Studies

• Auteur / Autrice : Alemayehu Duga
• Direction : Francesco Salvo, Albert Figueras
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Pharmacologie - Option pharmaco-épidémiologie, pharmaco-vigilance
• Date : Soutenance en 2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : Sociétés, Politique, Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux Population Health Research Center
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : E9 - Assessing Health in Digitalising real-world setting : pharmacoepi and beyond_AHeaD
• Jury : Président / Présidente : Francesco Salvo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Albert Figueras, Sandile Khamanga, Jean Marie Habarugira, Mónica Tarapues ROMáN, Annalisa Capuano
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sandile Khamanga, Annalisa Capuano

Mots clés

Mots clés libres

Pharmacovigilance.

Santé publique

Tuberculose multirésistante

Sécurité des médicaments

Réactions indésirables aux médicaments

Vigibase

Pharmacovigilance

Public health

Drug-Resistant Tuberculosis

Medicine safety

Adverse drug reaction

Vigibase

Résumé

La tuberculose multirésistante (TB-MR) constitue un problème de santé publique important, en particulier dans les pays en développement comme l'Eswatini. Le traitement de la TB-MR nécessite la combinaison de plusieurs médicaments pendant plusieurs mois, ce qui peut entraîner des effets indésirables. L'objectif de cette thèse était de caractériser et de décrire le profil de sécurité des médicaments contre la tuberculose multirésistante utilisés dans le traitement de la TB-MR au niveau national et mondial. Tout d'abord, nous avons évalué l'ampleur et les caractéristiques des effets indésirables (EI) liées aux médicaments de la TB-MR grâce à une analyse de la base de données de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), VigiBase. Nous avons ensuite étudié les charactéristiques des EI chez les patients atteints de TB-MR dans tous les sites de traitement du Royaume de l'Eswatini. Enfin, nous avons réalisé une analyse des ADR associées à l'utilisation de la clofazimine (CFZ) et de la linézolide (LZD) dans une étude de cohorte prospective. L'analyse des observations provenant de la VigiBase a montré que la pyrazinamide était le médicament le plus souvent associé aux EI, suivie de l'éthionamide et de la cyclosérine. L'étude a révélé que près de la moitié des observations nécessitaient l'arrêt du ou des médicaments suspectés, ce qui a un impact sur l'observance du traitement et qui augmente le risque d'une ultérieure résistance aux médicaments. L'étude de cohorte rétrospective a analysé les profils des ADR chez 670 patients atteints de TB-MR en Eswatini. Les résultats ont montré que 44% des patients avaient au moins un EI, le bédaquiline étant associé au plus grand nombre d'ADR. L'étude a révélé que l'âge était un facteur associé à la manifestation d'un EI, en particulier la neuropathie périphérique et à l'arthralgie. L'analyse de cet échantillon a montré que près de la moitié des patients présentaient au moins un EI, et que près d'un tiers d'entre eux étaient graves. L'étude souligne l'importance de renforcer la surveillance de la sécurité des patients traités pour la TB-MR pour garantir une gestion rapide et appropriée des EI, réduisant ainsi le risque d'échec du traitement. Les résultats de l'étude de cohorte prospective ont montré que 80% des patients traités par CFZ ou LZD ont développé des EI. La CFZ était associée principalement à des EI non graves, tandis que la LZD était associée à des EI plus graves, notamment l’ anémie, neuropathie périphérique et la neurite optique. Cette thèse contribue à la compréhension du profil de sécurité des médicaments contre la TB-MR dans différents contextes. Les études soulignent l'importance de surveiller de près les EI liés à ces médicaments tout au long de la durée du traitement afin de garantir la sécurité des patients et l'efficacité des traitements. Les EI, qu'ils soient directement liés aux médicaments ou non, peuvent réduire l'observance aux traitements ou conduire à leur arrêt. De tels actions peuvent compromettre davantage l'efficacité du schéma thérapeutique, empêcher l'éradication de la bactérie, et induire d'avantage des résistances. Par conséquent, il est essentiel de surveiller la sécurité des médicaments contre la TB-MR pour assurer la prise en charge des EI, réduisant ainsi le risque d'échec du traitement. Comprendre l'impact des EI et prendre des mesures proactives pour y faire face contribuera à des résultats thérapeutiques plus favorables et facilitera l'éradication complète de la TB-MR.

Drug-resistant tuberculosis (DR-TB) is a significant public health concern, particularly in developing countries like Eswatini. The treatment of DR-TB requires the combination of several medicines over several months, which can lead to adverse drug reactions (ADRs). This thesis aims to characterize and describe a comprehensive analysis of the safety profiles of DR-TB medicines used in treating DR-TB at global and national levels. Firstly, we evaluated the magnitude and characteristics of DR-TB-related ADRs by analyzing reports from the World Health Organization (WHO) database (VigiBase). We then investigated the patterns of ADRs in patients with DR-TB in all treatment sites in the Kingdom of Eswatini. Finally, we analyzed ADRs associated with the use of clofazimine (CFZ) and linezolid (LZD) in a prospective cohort study at one of the regions in Eswatini. The analysis of individual case safety reports (ICSR) from VigiBase revealed that pyrazinamide was the most reported medicine associated with ADRs, followed by ethionamide and cycloserine. The study found that almost half of the reports required complete withdrawal of the suspected medicine(s), which significantly impacts treatment adherence and ultimately leads to drug resistance. The study underlines the urgent need to remain alert for potential ADRs throughout treatment, emphasizing the immediate action required to prevent treatment failure. The retrospective cohort study provides crucial insights into the patterns of ADRs in 670 patients with DR-TB in Eswatini. The results reveal that 44% of patients experienced at least one ADR, with bedaquiline being associated with the highest number of ADRs. The study also identified age as a significant factor in the occurrence of peripheral neuropathy and arthralgia-related ADRs. These findings underscore the need for enhanced safety monitoring of patients undergoing DR-TB treatment to ensure prompt and appropriate ADR management, thereby reducing the risk of treatment failure. The findings of the prospective cohort study indicate that 80% of patients treated with CFZ or LZD experienced adverse drug reactions (ADRs). CFZ was associated mainly with mild ADRs, whereas LZD was linked to more severe ADRs, such as anemia, peripheral neuropathy, and optic neuritis. These findings underscore the importance of closely monitoring ADRs linked to these repurposed medicines throughout the treatment duration. This thesis significantly contributes to understanding DR-TB medicines' safety profiles in various contexts. The studies underscore the critical importance of closely monitoring ADRs linked to these medicines throughout the treatment duration to ensure patient safety and positive treatment outcomes. Adverse drug reactions, whether they are directly related to medicines or not, might lead to low treatment adherence and discontinuation. Such outcomes can further compromise the effectiveness of the treatment regimen, leading to incomplete eradication of the bacteria and drug resistance. Therefore, it is of utmost importance to monitor the safety of DR-TB medicines to ensure ADR management, thus lowering the chance of treatment failure. Understanding the impact of ADRs and taking proactive measures to address them will significantly contribute to more favorable treatment outcomes and facilitate the comprehensive eradication of DR-TB, a global health priority. Keywords: pharmacovigilance, public health, Drug-Resistant Tuberculosis, Medicine safety, adverse drug reaction, safety surveillance Title: Drug-Resistant Tuberculosis Medicines Safety Profile: A Perspective from Eswatini and WHO Vigibase® Global Data