Ingénierie de peptides biologiquement actifs à l'aide de foldamères

Engineering of biologically active peptides using foldamers

• Auteur / Autrice : Alice Brulet
• Direction : Gilles Guichard
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Inscription en doctorat le 18/03/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux ; 2007-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Chimie peptidomimétique

Mots clés

Mots clés libres

Foldamères

Hélices peptidiques

Peptidomimétisme

Intéractions protéine/protéine

Foldamers

Helix

Peptidomimetism

Protein/protein interactions

Résumé

Les structures hélicoïdales, outre leur rôle structural dans les protéines, sont aussi présentes aux interfaces participant directement aux interactions avec des protéines partenaires et contribuant ainsi à de nombreux processus biologiques. L'utilisation de courts segments peptidiques hélicoïdaux pour moduler ou perturber ces interactions, lorsqu'elles sont associées à des maladies humaines, représente un réel intérêt pharmacologique. Toutefois, des segments peptidiques isolés ne permettent pas toujours de conserver une structure secondaire bien définie et présentent souvent une susceptibilité accrue à la dégradation par les enzymes circulantes. Par ailleurs, et à quelques exceptions près, les peptides non formulés ou sans modification dans leur structure affichent généralement une faible perméabilité membranaire, ce qui limite encore leur utilisation. La découverte que des hélices peptidiques stabilisées chimiquement peuvent surmonter certains, sinon tous ces obstacles, est à l'origine d'avancées récentes notables pour le développement thérapeutique des peptides. Dans ce contexte, la technologie des Foldamères suscite un intérêt grandissant pour mimer et stabiliser des hélices peptidiques. L'objectif principal de ce projet de thèse qui sera dirigé par Gilles Guichard (CBMN, UMR 5248) et Sébastien Goudreau (Directeur Scientifique d'UREkA) est d'identifier les principes généraux pouvant guider l'optimisation basée sur la structure de foldamères oligourées ciblant des surfaces de protéines. Cet objectif pourra être atteint en combinant des études de relation structure-activité et la détermination de structures à résolution atomique de complexes entre les cibles protéiques sélectionnés pour leur intérêt thérapeutique et les ligands foldamères étudiés. Il s'agira également d'identifier les principes généraux de la technologie UrelixTM pour optimiser les propriétés pharmacocinétique et pharmacodynamiques de peptides biologiquement actifs dans le but d'en faire des candidats médicaments et d'étudier l'impact de cette technologie sur la biodisponibilité et la biodistribution.

Helical structures, in addition to their structural role in proteins, are also present at interfaces that directly participate in interactions with partner proteins and thus contribute to many biological processes. The use of short helical peptide segments to modulate or disrupt these interactions, when associated with human diseases, represents a real pharmacological interest. However, isolated peptide segments do not always maintain a well-defined secondary structure and often have increased susceptibility to degradation by circulating enzymes. Moreover, and with a few exceptions, unformulated or structurally undefined peptides generally exhibit low membrane permeability, further limiting their use. The discovery that chemically stabilized peptide helices can overcome some, if not all, of these obstacles is at the origin of significant recent advances in the therapeutic development of peptides. In this context, the technology of Foldamères arouses a growing interest to mimic and stabilize peptide helices. The main objective of this thesis project, which will be led by Gilles Guichard (CBMN, UMR 5248) and Sébastien Goudreau (Scientific Director of UREkA), is to identify the general principles that can guide the optimization based on the structure of oligourated foldamers. targeting protein surfaces. This objective can be achieved by combining structure-activity relationship studies and determination of atomic resolution structures of complexes between the protein targets selected for their therapeutic interest and the foldamer ligands studied. It will also identify the general principles of the UrelixTM technology to optimize the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of biologically active peptides in order to make them drug candidates and to study the impact of this technology on bioavailability and biodistribution.