Caractérisation fonctionnelle de la voie arkypallido-striatale chez un modèle murin de la maladie de parkinson

Functional characterization of the Arkypallido-striatal pathway in a mouse model of Parkinson'sdisease

• Auteur / Autrice : Léa Bonamy
• Direction : Jérôme Baufreton
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Neurodégénératives
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Dopamine et assemblées neuronales

Mots clés

Mots clés libres

Maladie de Parkinson

Ganglions de la base

Optogénétique

Globus Pallidus

Electrophysiologie patch-clamp

Inhibition GABAergique

Optogenetics

Globus Pallidus

Basal Ganglia

GABAergic inhibition

Patch-clamp electrophysiology

Parkinson's disease

Résumé

Longtemps considéré comme un simple noyau relai dans la circuiterie des ganglions de la base (GB), l'importance du globus pallidus externe (GPe) dans le fonctionnement de ce réseau est actuellement ré-évaluée. En effet, des travaux récents, dont les nôtres (Abdi et al., 2015 ; Aristieta et al., 2021), ont mis en évidence deux populations neuronales au sein du GPe, appelée prototypique (Proto-GPe) et arkypallidale (Arky-GPe), qui sont distinctes du point de vue moléculaire, anatomique et fonctionnel. Alors que les neurones Proto-GPe correspondent aux neurones classiquement décrits dans le modèle des GB, les neurones Arky-GPe n'avaient encore jamais été décrits. Leur particularité majeure est d'innerver exclusivement et massivement le striatum. Jusqu'à présent cette voie arkypallido-striatale (Arky-STR) n'a pas encore été étudiée en raison de sa découverte récente. L'objectif de ce projet est donc de caractériser pour la première fois cette voie GABAergique, dont le rôle dans le contrôle du mouvement et dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson et des dyskinésies L-DOPA-induites reste pour le moment inconnu. Une question essentielle est de déterminer sur quelle population de neurones de projection striataux (SPN), les neurones ARK projettent. Pour répondre à cette question et étudier la voie Ark-STR de manière spécifique nous avons développé une stratégie basée sur l'expression sélective d'un variant de la channelrhodopsine-2 (ChR2) dans les neurones Arky-GPe. Nous souhaitons ainsi clarifier la population striatale ciblée par cette voie, comprendre son impact sur l'excitabilité des SPN et déterminer si la voie Ark-STR est dérégulée chez un modèle animal de la maladie de Parkinson. Le/La candidat(e) sera formé à l'électrophysiologie ex vivo et étudiera les propriétés de cette synapse GABAergique sur des tranches de cerveau avec des enregistrements en patch-clamp. Il/Elle aura aussi l'opportunité d'utilisé l'imagerie calcique in vivo chez la souris se comportant afin de corréler l'activité neuronale des neurones Arky-GPe avec les troubles moteurs des souris parkinsoniennes et dyskinétiques.

Long considered as a simple relay nucleus in the basal ganglia (BG) circuitry, the importance of the external globus pallidus (GPe) in the functioning of this network is currently being re-evaluated. Indeed, recent work, including ours (Abdi et al., 2015; Aristieta et al., 2021), has highlighted two neuronal populations within the GPe, termed prototypic (Proto-GPe) and arkypallidal (Arky-GPe), which are molecularly, anatomically, and functionally distinct. While Proto-GPe neurons correspond to the neurons classically described in the BG model, Arky-GPe neurons have never been described before. Their major characteristic is that they exclusively and massively innervate the striatum. Until now, this arkypallido-striatal pathway (Arky-STR) has not been studied because of its recent discovery. The objective of this project is therefore to characterize for the first time this GABAergic pathway, whose role in the control of movement and in the pathophysiology of Parkinson's disease and L-DOPA-induced dyskinesias remains unknown for the moment. A key question is to determine on which population of striatal projection neurons (SPN) ARK neurons project. To answer this question and to study the Ark-STR pathway specifically, we have developed a strategy based on the selective expression of a channelrhodopsin-2 (ChR2) variant in Arky-GPe neurons. We wish to clarify the striatal population targeted by this pathway, to understand its impact on SPN excitability and to determine if the Ark-STR pathway is deregulated in an animal model of Parkinson's disease. The candidate will be trained in ex vivo electrophysiology and will study the properties of this GABAergic synapse on brain slices with patch-clamp recordings. He/she will also have the opportunity to use in vivo calcium imaging in behaving mice in order to correlate the neuronal activity of Arky-GPe neurons with motor disorders in Parkinsonian and dyskinetic mice.