Synthèse et réactivité d'aza-hétérocycles α-substitués chiraux

Synthesis and reactivity of α-substituted chiral aza-heterocycles

• Auteur / Autrice : Killian Tiger
• Direction : Cyril Nicolas, Jérôme Thibonnet
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 10/04/2026
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ICOA - Institut de Chimie Organique et Analytique
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cyril Nicolas, Cyril Ollivier, Angélique Ferry, Jérome Thibonnet, Isabelle Gillaizeau, Christophe Michon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cyril Ollivier, Angélique Ferry

Mots clés

Mots clés libres

N-tert-butanesulfinylglycosylamines

N.O-acétals cycliques

Réactif silyllithié

N-hétérocycles α-silylés

Iminoglycals

Acides α-aminés d'iminosucres

N-tert-butanesulfinylglycosylamines

Cyclic N.O-acetals

Silyllithium reagent

Α-silylated N-heterocycles

Iminoglycals

Α-aminoacid iminosugars

Résumé

Les N-hétérocycles α-substitués chiraux constituent une famille de composés d'un intérêt majeur en chimie médicinale. Ces motifs structuraux sont fréquemment rencontrés dans des molécules bioactives, qu'elles soient d'origine naturelle ou synthétique, la chiralité jouant un rôle déterminant dans leurs propriétés biologiques. Dans ce contexte, la mise au point de méthodes performantes de synthèse asymétrique de ces composés demeure un enjeu scientifique important. Récemment, les N-tert-butanesulfinylglycosylamines ont suscité un vif intérêt pour la synthèse d'iminosucres et l'introduction stéréocontrôlée de résidus en position pseudo-anomérique. Dans la première partie de ce travail (chapitre 2), nous avons étudié l'addition de différents silyllithiens sur ces glycosylamines ainsi que sur des N,O-acétals hétérocycliques. Cette transformation s'est révélée particulièrement efficace et fortement diastéréosélective (dr > 98:2), permettant l'obtention d'adduits silylés de manière stéréodivergente. Une étape de cyclisation ultérieure a conduit à une large bibliothèque de nouveaux N-hétérocycles α-silylés chiraux. Dans un second temps, la réactivité des α-silyl-iminosucres a été exploitée afin de développer une approche originale pour la synthèse d'iminoglycals (chapitre 3), laquelle s'est avérée très performante. Enfin, l'addition du tris(méthylthio)méthyllithium, utilisé comme équivalent d'anion hydroxycarbonyle, sur les N-tert-butanesulfinylglycosylamines a été réalisée. Bien que cette réaction présente une sélectivité modérée, elle offre un accès inédit à de nouveaux acides α-aminés d'iminosucres (chapitre 4).

Chiral α-substituted N-heterocycles represent a class of compounds of major importance in medicinal chemistry. These structural motifs are frequently encountered in bioactive molecules of both natural and synthetic origin, with chirality playing a decisive role in their biological properties. Consequently, the development of efficient asymmetric synthetic methodologies for accessing such scaffolds remains a significant scientific challenge. Recently, N-tert-butanesulfinylglycosylamines have attracted considerable attention as versatile precursors for the synthesis of iminosugars and for the controlled installation of the pseudo-anomeric center. In the first part of this work (Chapter 2), we have investigated the addition of various silyllithium reagents to these glycosylamines, as well as to heterocyclic N,O-acetals. This transformation proved to be highly efficient and strongly diastereoselective (dr > 98:2), enabling the formation of silylated adducts in a stereodivergent manner. Subsequent cyclization furnished a broad library of novel chiral α-silylated N-heterocycles. In a second stage, the reactivity of α-silyl iminosugars was harnessed to develop an original and highly effective strategy for the synthesis of iminoglycals (Chapter 3). Finally, the addition of tris(methylthio)methyllithium, employed as a hydroxycarbonyl anion equivalent, to N-tert-butanesulfinylglycosylamines was achieved. Although this reaction exhibits only moderate selectivity, it provides unprecedented access to new iminosugar-derived α-amino acids (Chapter 4).