Étude des liens physiopathologiques entre la pseudo polyarthrite rhizomélique et l’artérite à cellules géantes.

Study of pathogenesis of polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis

• Auteur / Autrice : André Ramon
• Direction : Maxime Samson, Bernard Bonnotte
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance en 2025
• Etablissement(s) : Dijon, Université Bourgogne Europe
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interaction hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et génique
• Jury : Président / Présidente : Jacques Morel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maxime Samson, Valérie Devauchelle-pensec, Amélie Servettaz, Raphaèle Seror, Bernard Bonnotte, Divi Cornec
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Amélie Servettaz, Divi Cornec

Mots clés

Mots clés libres

Physiopathologie

Pseudo polyarthrite rhizomélique

Artérite à cellules géantes

Pathogenesis

Polymyalgia rheumatica

Giant cell arteritis

Résumé

La pseudo polyarthrite rhizomélique (PPR) et l’artérite à cellules géantes (ACG) sont deux pathologies fréquemment associées se caractérisant respectivement par des douleurs inflammatoires des ceintures scapulaire et pelvienne et une vascularite des gros vaisseaux, chez des patients > 50 ans. Au cours de l’ACG, il est admis que l’infiltration inflammatoire de la paroi artérielle est initiée par la maturation des cellules dendritiques résidentes de la paroi artérielle. Certains auteurs ont rapporté la présence de cellules dendritiques matures au cours de la PPR posant la question d’un continuum physiopathologique entre ces deux conditions. L’objectif de ce travail a été d’étudier les liens physiopathologiques entre PPR et ACG. Un premier axe de ce travail a confirmé la présence de cellules dendritiques (DCs) matures au sein de la paroi artérielle au cours de l’ACG. Cependant, ces cellules dendritiques exprimaient un phénotype de DCs dérivées de monocytes (CD209+CD83+CCR7+) les distinguant des DCs résidentes d’origine myéloïde. Cette différenciation pourrait être médiée par le GM-CSF et l’IFN-γ, 2 cytokines impliquées dans la physiopathologie de l’ACG. A l’inverse, l’étude des artères issues de patients PPR a montré un profil identique aux artères issues de patients témoins, sans identification de DCs matures au sein du mur artériel. Un deuxième axe a permis d’identifier des biomarqueurs sériques reflétant le remodelage vasculaire. Les ratios des taux sériques de MMP-3/CD141 et d’IL-6/CXCL9 ont montré de bonnes performances diagnostiques à l’échelle individuelle et ont permis de discriminer les patients atteints de PPR isolées versus les patients atteints d’ACG. La différence majeure entre PPR et ACG étant le site de l’inflammation (l’artère pour l’ACG, le tissu synovial pour la PPR), un troisième axe s’est intéressé au rôle du tissu synovial au cours de la PPR et de l’influence des cytokines IL-17 et IFN-γ sur son activation. L’IL-17A et l’IFN-γ sont capables d’activer les fibroblastes synoviaux qui produisent alors de fortes quantités d’IL-6, de CCL2 et de GM-CSF. L’étude de la polarisation de la réponse lymphocytaire par les fibroblastes synoviaux est en cours. Ces travaux montrent que la PPR et l’ACG, malgré certaines similitudes, présentent des différences permettant de les distinguer. La source tissulaire des médiateurs inflammatoires pourrait être différente, représentée par l’artère au cours de l’ACG et par le tissu synovial au cours de la PPR.

Polymyalgia rheumatica (PMR) and giant cell arteritis (GCA) are two frequently overlapped diseases characterized respectively by inflammatory pain of the scapular and pelvic girdles and vasculitis of the large vessels, in patients > 50 years. In GCA, the maturation of resident dendritic cells (DCs) of the arterial wall is considered as the first step to arteries inflammation. Some authors have reported the presence of mature DCs during PMR, raising the question of a pathophysiological continuum between these two conditions. The aim of this study was to investigate the pathophysiological links between PMR and GCA. The first part of this work confirmed the presence of mature DCs in the arterial wall during GCA. However, these DCs expressed a monocyte derived DCs phenotype (CD209+CD83+CCR7+) distinguishing them from resident DCs of myeloid origin. This differentiation could be mediated by the in situ production of GM-CSF and IFN-γ, two cytokines strongly involved in the pathogenesis of GCA. Conversely, the study of PMR arteries revealed a similar profile to arteries from control patients, with no identification of mature DCs within the arterial wall. The second part of this work studied serum biomarkers reflecting vascular remodeling in isolated PMR and PMR/GCA overlap patients. Ratios of serum MMP-3/CD141 and IL-6/CXCL9 levels had good diagnostic accuracy and were able to discriminate between patients with isolated PMR and those with GCA. The main difference between PMR and GCA is the site of inflammation (the artery for GCA, the synovial tissue for PMR), the third part of this work examined the role of synovial tissue during PMR and the influence of the cytokines IL-17A and IFN-γ on synovial fibroblast activation. IL-17A and IFN-γ are able to activate synovial fibroblasts, which then produce large amount of IL-6, CCL2 and GM-CSF. The polarization of T cells co-cultured with synovial fibroblasts is currently being studied. This works demonstrated that PMR and GCA share some similarities but that the origin of pro-inflammatory mediators could be fundamentally different, represented by the artery during GCA and by synovial tissue during PMR.