Implication du canal TRPA1 astrocytaire dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer

Involvement of the astrocytic TRPA1 channel in the pathogenesis of Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Guillaume Audic
• Direction : Mireille Albrieux, Christophe Moreau
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences - Neurobiologie
• Date : Inscription en doctorat le 03/10/2022
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Grenoble Institut des Neurosciences

Mots clés

Mots clés libres

Alzheimer

Trpa1

Amyloïde beta

Microscopie cryo-électronique

Electrophysiologie

Alzheimer

Trpa1

Amyloid beta

Cryo-electronic microscopy

Electrophysiology

Résumé

Le développement des dysfonctionnements cellulaires précoces de la maladie d'Alzheimer doit être élucidé pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques présymptomatiques. L'hyperactivité neuronale de l'hippocampe est un des évènements précurseurs de la maladie dont l'origine est encore inconnue. L'accumulation de peptide amyloïde beta dans le cerveau est un facteur déclencheur de la maladie. Les effets de cette accumulation et les mécanismes de la cascade moléculaire menant à une hyperactivation neuronale hippocampique sont des voies de recherche à explorer. L'équipe de Mireille Albrieux a précédemment mis en évidence chez la souris l'activation du canal TRPA1 dépendant de l'amyloïde beta ; et l'hyperactivation des astrocytes de l'hippocampe induisant par la suite une hyperactivité neuronale avoisinante. Chez un modèle murin transgénique de la maladie d'Alzheimer l'équipe a pu montrer que le blocage du canal TRPA1 par un inhibiteur permet la restauration de l'activité basale des cellules astrocytaire et empêche le dysfonctionnement des neurones voisins. L'implication du peptide amyloïde beta et du canal TRPA1 dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer semble être essentielle et constitue une approche thérapeutique potentielle. Il est cependant nécessaire de comprendre pleinement le rapport existant entre le peptide amyloïde beta et le canal TRPA1. L'objectif est de mettre en évidence le site de fixation du peptide sur le canal, identifier les acides aminés impliqués dans l'interface entre ces deux molécules à l'aide d'approches structurales, biochimiques et fonctionnelles. Ces connaissances permettraient une optimisation de la stratégie thérapeutique ciblant le canal TRPA1.

The progression of earliest cellular dysfunctions in Alzheimer's disease must be elucidated before developing new therapeutic strategy in presymptomatic stages. Hippocampal neuronal hyperactivity is one of the earliest events in the disease with unknown origine. Accumulation in the brain is a triggering factor of the disease. Effects of such accumulation and molecular cascade mechanisms leading to hyperactivation of hippocampal neuronal are new research avenues to explore. The Mireille Albrieux 's team previously showed that in mouse, amyloid-beta dependent activation of TRPA1 channel induce hyperactivity in nearby neurons. In transgenic mouse model of Alzheimer's disease, the team revealed that blocking TRAP1 channel with chemical inhibitor allows to restore the astrocyte basal activity preventing the cognitive decline. The involvement of amyloid beta peptide and TRPA1 channel in Alzheimer's disease pathogenesis seems to be essential and constitute a potential therapeutic approach. Therefore, it is necessary to understand how amyloid beta peptide interacts with TRPA1 channel. The goal is to reveal the peptide ‘s binding site on the channel, identify the amino-acids involved in the interface between both molecules with structural, biochemical, functional technics. That new knowledge will help to optimize next therapeutics routes.