Role de nouvelles mutations de l'intégrase dans le mécanisme de résistance

New integrase mutations in the HIV resistance

• Auteur / Autrice : Nhat Quang Tu
• Direction : Olivier Delelis, Clémence Richetta
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LBPA - Laboratoire de Biologie et Pharmacologie Appliquée
• Partenaire(s) de recherche : Référent : École normale supérieure Paris-Saclay (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1912-....)

Mots clés

Mots clés libres

Mutation

Hiv-1

Integration

Résistance

Mutation

Hiv-1

Integration

Resistance

Résumé

Les inhibiteurs de l'intégrase sont un pilier de l'arsenal des antirétroviraux utilisés en clinique. Les anti-intégrases inhibent très efficacement l'intégration du VIH-1. Cette étape d'intégration est présentée comme essentielle dans le cycle de réplication virale puisqu'elle assure la stabilité du génome viral ainsi que la production de particules virales infectieuses. Contrairement aux inhibiteurs de première génération (raltégravir et elvitégravir) pour lesquels 3 voies principales de résistance ont été bien caractérisées, quelques mutations sont décrites pour le dolutégravir mais qui ne permettent pas de conclure de façon claire sur le moyen d'échappement utilisé par le virus pour contrecarrer l'action de cet inhibiteur. D'autre part, il n'a pas été mis en évidence jusqu'à présent de mutation de résistance dans le gène de l'intégrase chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec sous dolutégravir. De très nombreuses études, notamment cliniques, ont mises en évidence certaines mutations au niveau de l'intégrase conférant des degrés de résistance plus ou moins importants au dolutégravir (mutations R263K, G118R, N155H....). Certaines de ces mutations nécessitant d'être associées (G140/Q148) et d'autres en débat. Récemment, nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme de résistance aux inhibiteurs d'intégrase et notamment le dolutégravir. Ce mécanisme met en jeu certaines mutations qui ne sont pas situées au niveau de l'intégrase. Par conséquent, le mécanisme d'échappement du virus au Dolutégravir reste donc un sujet de recherche important en vue de l'amélioration de la prise en charge des patients. Notre équipe travaille en collaboration depuis de nombreuses années avec les cliniciens de l'Hôpital de la Pitié-Salpétrière et de l'Hôpital Bichat sur la thématique de résistance aux anti-intégrase. Nos collègues de l'Hôpital Bichat ont identifié des mutations insertionelles au niveau du gène de l'intégrase chez des patients échappant au Dolutégravir. Ces mutations d'insertion, identifiées chez des patients infectées par le VIH-2 (une étude récente sur ce sujet vient d'être publiée) mais aussi plus récemment par le VIH-1 (objet de ce projet), donnent lieu par exemple à une répétition d'un petit motif de 5 acides aminés au niveau de la jonction coeur catalytique/C-terminal de l'intégrase ou bien à une insertion d'un acide aminé dans la partie C-Terminale de l'intégrase. Le projet de recherche que nous proposons vise à caractériser l'impact de ces mutations au niveau de l'activité de l'intégrase du VIH-1 mais aussi au niveau de la résistance à ces inhibiteurs. Ce projet, basé sur des résultats originaux de description d'impacts de mutation au niveau de l'intégrase, conduira (i) à une meilleure compréhension des fonctions de l'intégrase dans le cycle de réplication (ii) à expliquer les échappements des patients traités par les inhibiteurs de l'intégrase

Integrase inhibitors are a mainstay of the antiretroviral arsenal used in the clinic. arsenal of antiretrovirals used in the clinic. Anti-integrases are highly effective in inhibiting HIV-1 integration. This integration step is said to be essential in the viral replication cycle since it ensures the stability of the viral genome as well as the production of infectious viral particles. Contrary to the first generation inhibitors (raltegravir and elvitégravir) for which 3 main resistance pathways have been well characterized, a few mutations have been described for dolutegravir but which do not allow to conclude clearly on the escape mechanism used by the virus to counteract the action of this inhibitor. On the other hand, no resistance mutation in the integrase gene has been demonstrated to date in antiretroviral treatment-naive patients who have failed on dolutegravir. Numerous studies, including clinical studies, have identified certain integrase mutations that confer varying degrees of resistance to dolutegravir (R263K, G118R, N155H.... mutations). Some of these mutations need to be associated (G140/Q148) and others are under debate. Recently, we have identified a new mechanism of resistance to integrase inhibitors and in particular dolutegravir. This mechanism involves certain mutations that are not located at the integrase level. Therefore, the mechanism of escape of the virus to dolutegravir remains an important research topic in order to improve the management of patients. Our team has been working for many years with clinicians from the Pitié-Salpétrière Hospital and the Bichat Hospital on the topic of anti-integrase resistance. Our colleagues at Hôpital Bichat have identified insertional mutations in the integrase gene in patients escaping Dolutegravir. These insertional mutations, identified in patients infected with HIV-2 (a recent study on this subject has just been published) but also more recently with HIV-1 (subject of this project), give rise for example to a repetition of a small motif of 5 amino acids at the level of the catalytic core/C-terminal junction of the integrase or to an insertion of an amino acid in the C-terminal part of the integrase The proposed research project aims to characterize the impact of these mutations on the activity of HIV-1 integrase but also on the resistance to these inhibitors. This project, based on original results describing the impact of mutations at the integrase level, will integrase, will lead to (i) a better understanding of the functions of integrase in the replication cycle (ii) to explain the escape of patients treated with integrase inhibitors.