Rôle des partenaires régulateurs du canal calcique Orai1 dans le développement de l'hypertension artérielle pulmonaire

Role of Orai1 calcium channel regulatory partners in the development of pulmonary arterial hypertension

• Auteur / Autrice : Anaïs Saint-Martin-Willer
• Direction : Fabrice Antigny, Fabrice Antigny
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypertension Pulmonaire : Physiopathologie et Innovation Thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Htap

Soce

Signalisation calcique

Orai1

Pah

Soce

Calcium signaling

Orai1

Résumé

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) reste une maladie rare incurable nécessitant le développement de stratégies thérapeutiques innovantes. Nos premiers résultats montrent que le canal calcique Orai1 est un acteur majeur de la physiopathologie de l'HTAP au niveau cardiaque et au niveau la circulation pulmonaire. L'activité du canal calcique Orai1 est régulé par plusieurs partenaires régulateurs essentiel comme les protéine STIM (Stromal interaction Molecule 1-2), les protéines CRACR2A, SARAF et STIMATE. Ainsi tout dysfonctionnement des STIMs ou des partenaires régulateurs se répercute sur le fonctionnement d'Orai1, faisant des STIM et des partenaires d'Orai1 des acteurs majeurs dans le remodelage vasculaire pulmonaire et de l'insuffisance cardiaque droite au cours de l'HTAP. De plus, une mutation dans CRACR2A a été récemment identifiée chez des patients atteints d'HTAP, suggérant un rôle de CRACR2A dans la physiopathologie de l'HTAP. Notre objectif est de d'étudier et de comprendre le rôle des partenaires régulateurs du canal calcique Orai1 ainsi que les mécanismes cellulaires et moléculaires dépendants de ces molécules dans le remodelage vasculaire pulmonaire et de l'insuffisance cardiaque droite au cours du développement de l'HTAP, et d'identifier de nouvelles options thérapeutiques.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) remains a rare, incurable disease requiring the development of innovative therapeutic strategies. Our first results demonstrated that the calcium channel Orai1 is an essential new player in the physiopathology of PAH at the cardiac and pulmonary vasculature levels. The activity of the Orai1 calcium channel is strongly regulated by several critical regulatory partners such as STIM (Stromal interaction Molecule 1-2) proteins, CRACR2A, SARAF, and STIMATE proteins. Thus, any dysfunction of STIMs or regulatory partners affects the function of the Orai1 Ca2+ channel, making STIMs and Orai1 partners major players in pulmonary vascular remodeling and right heart failure during PAH. Moreover, a mutation in CRACR2A was recently identified in patients with PAH, suggesting a role of CRACR2A in the pathophysiology of PAH. Our goal is to study and understand the role of Orai1 regulatory partners and the cellular and molecular mechanisms dependent on these molecules in pulmonary vascular remodeling and right heart failure during the development of PAH and to identify new therapeutic options.