Molécules naturelles issues de la biodiversité malaisienne inhibant certains mécanismes de résistance aux antibiotiques

Natural molecules from malaysian biodiversity inhibiting antibiotic resistance mechanisms

• Auteur / Autrice : Isabel Ramon martinez
• Direction : Fanny Roussi
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie des substances naturelles
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie des Substances Naturelles
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Antibiotiques

Plantes

Biodiversité

Antibiotics

Plants

Biodiversity

Résumé

Ce projet de thèse aura pour objectifs d'identifier et de développer des molécules, issues de plantes malaisiennes, capables d'inhiber des mécanismes de résistance aux antibiotiques. Actuellement, de plus en plus de micro-organismes pathogènes sont résistants à la plupart des antibiotiques. Par ailleurs, la découverte et la commercialisation de nouveaux antibiotiques est devenu un processus rare, risqué, lent et coûteux (1, 2). Ainsi, seules deux nouvelles classes d'antibiotiques ont été commercialisés depuis les années soixante, alors que plus de 20 classes d'antibiotiques ont été mises sur le marché entre 1940 et 1960 (4). La découverte de nouveaux antibiotiques semble de plus en plus difficile alors que la résistance multiple aux anti-infectieux mène à des impasses thérapeutiques (3). Ces deux situations constituent un problème planétaire majeur de santé publique. Il faut donc concevoir de nouvelles approches dans la lutte antimicrobienne afin de disposer à nouveau d'un arsenal thérapeutique permettant de traiter de manière efficace les infections à bactéries multi-résistantes. En 2017, l'OMS a publié une liste de pathogènes pour lesquels de nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires. Les agents pathogènes les plus inquiétants sont les Acinetobacter baumannii et les Pseudomonas aeruginosa résistants aux carbapénèmes et les Enterobacterales résistants aux carbapénèmes et aux céphalosporines de troisième génération. Les carbapénèmes, utilisés pour traiter de nombreuses infections nosocomiales, sont les antibiotiques qui présentent le plus large spectre d'activité. Ce sont les traitements de derniers recours pour les infections à germes résistants aux antibiotiques. Ainsi, l'émergence de la résistance aux carbapénèmes, due principalement à l'expression de carbapénémases (enzymes hydrolysant les carbapénèmes) est l'un des problèmes les plus importants posé par la résistance aux antibiotiques car il existe peu d'alternatives thérapeutiques. L'équipe de Thierry Naas à l'hôpital du Kremlin Bicêtre a mis en place des tests biochimiques de criblage des principales carbapénémases KPC-2, NDM-1 et OXA-48 retrouvées chez les entérobactéries, ainsi que des tests sur entérobactéries multi-résistantes. Le/la doctotant(e) aura pour objectif (1) de cribler, sur les tests biochimiques du CNR, les 436 extraits de plantes de Malaisie de l'extractothèque de l'ICSN, (2) d'effectuer des purifications bio et masse guidées des 3 extraits les plus prometteurs afin d'identifier les molécules responsables de l'activité inhibitrice de la (ou des) carbapénémase(s), (3) de valider l'activité des molécules pures sur les souches d'enterobactéries multi-résistantes, (4) d'élaborer par synthèse/hémisynthèse des analogues de la série chimique la plus originale pour faire une étude de relations structure-activité. 1- Perspect. Med. Chem. 2014, 6, 25; 2- J. Antibio. 65, 385; 3- . P T. 2015, 40(4), 277; 4- Br J Pharmacol. 2011, 163(1), 184

The objectives of this thesis project will be to identify and develop molecules, derived from Malaysian plants, capable of inhibiting antibiotic resistance mechanisms. Currently, more and more pathogenic micro-organisms are resistant to most antibiotics. Furthermore, the discovery and commercialisation of new antibiotics has become a rare, risky, slow and expensive process (1, 2). For example, only two new classes of antibiotics have been marketed since the 1960s, whereas more than 20 classes of antibiotics were marketed between 1940 and 1960 (4). The discovery of new antibiotics seems to be increasingly difficult, while multiple resistance to anti-infectives leads to therapeutic impasses (3). Both situations constitute a major global public health problem. New approaches to antimicrobial control are therefore needed to regain a therapeutic arsenal to effectively treat multidrug-resistant infections. In 2017, WHO published a list of pathogens for which new therapeutic approaches are needed. The pathogens of greatest concern are carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa and Enterobacterales resistant to carbapenems and third-generation cephalosporins. Carbapenems, used to treat many hospital-acquired infections, are the antibiotics with the broadest spectrum of activity. They are the treatments of last resort for infections with antibiotic-resistant germs. Thus, the emergence of resistance to carbapenems, mainly due to the expression of carbapenemases (enzymes that hydrolyse carbapenems), is one of the most important problems posed by antibiotic resistance because there are few therapeutic alternatives. Thierry Naas' team at the Kremlin Bicêtre Hospital has set up biochemical screening tests for the main carbapenemases KPC-2, NDM-1 and OXA-48 found in enterobacteria, as well as tests on multi-resistant enterobacteria. The objective of the student will be (1) to screen the 436 Malaysian plant extracts from the ICSN's extract library using the CNR's biochemical tests, (2) to carry out guided bio- and mass-purification of the 3 most promising extracts in order to identify the molecules responsible for the inhibitory activity of the carbapenemase(s), (3) to validate the activity of the pure molecules on multi-resistant strains of enterobacteria, (4) to elaborate by synthesis/hemisynthesis analogues of the most original chemical series in order to carry out a structure-activity relationship study. 1- Perspect. Med. Chem. 2014, 6, 25; 2- J. Antibio. 65, 385; 3- . P T. 2015, 40(4), 277; 4- Br J Pharmacol. 2011, 163(1), 184