Sondes moléculaires pour l'identification des interactions lanthanides-protéines

Molecular probes to identify the lanthanide-proteins interactions

• Auteur / Autrice : Axelle Comby
• Direction : Pascale Delangle
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie inorganique et Bio inorganique
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2022
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Systèmes Moléculaires et Nano Matériaux pour l'Énergie et la Santé

Mots clés

Mots clés libres

Lanthanides

Toxicologie

Chimie bio-inorganique

Métaux en biologie

Chimie biologie

Toxicology

Chemical biology

Metals in biology

Bio-inorganic chemistry

Lanthanides

Résumé

L'utilisation technologique des lanthanides s'est intensifiée dans des domaines aussi divers que les énergies renouvelables, l'informatique et la médecine. L'exposition croissante à ces métaux au cours du cycle de vie des technologies qui les utilisent (extraction, utilisation, recyclage) pose donc la question de l'impact de ces métaux sur l'environnement et la santé humaine. Néanmoins, l'identification des interactions métal-protéines reste un défi, notamment du fait de leur caractère transitoire. Nous proposons ici une approche chémobiologique innovante permettant le marquage covalent des protéines interagissant avec les lanthanides. Dans un premier temps, le/la doctorant(e) synthétisera des sondes moléculaires pour le marquage de protéines uniquement en présence du métal. Il/elle évaluera ensuite l'efficacité de ces marqueurs in vitro sur protéines isolées. Enfin, après avoir établi cette preuve de concept, il/elle utilisera ces sondes pour étudier l'interactome de quelques lanthanides dans des cellules mammifères, en utilisant notamment des outils de protéomique et d'imagerie biologique. Nous déterminerons ainsi les partenaires d'interaction de ces métaux critiques, leur effet sur les organismes vivants et les caractéristiques clés qui leur permettent de lier le métal. Nos résultats permettront d'étendre nos connaissances sur la toxicologie de ces métaux, peu étudiée, et d'informer les politiques de protection environnementale et humaine. Sur le long terme, la compréhension des mécanismes moléculaires des interactions métal-vivant permettra l'émergence de stratégies bio-inspirées pour leur extraction, leur recyclage et leur (bio)remédiation.

Recent technological developments have expanded and intensified the use of lanthanides in domains as diverse as renewable energy, computing, and medicine. Increasing exposure to these metals along the lifecycle of technologies that use them (extraction, use, recycling) thus raises the question of the impact of these metals on environment and human health. Nevertheless, identifying protein-metal interactions remains challenging due to the transient character of these interactions. Here, we propose an innovative chemical biology approach for the labelling of proteins interacting with lanthanides. The PhD student will synthesize molecular probes composed of a detection module for the metal, a tag module to label the interacting protein, and an activatable linker that will enable the labelling of the protein only if interacting with a metal. They will then assess the efficacy of those probes in vitro on isolated proteins. Finally, once a proof-of-concept is established, they will apply these chemical tools to investigate the metal interactome in mammalian cells. We will thus decipher what are the key biological interactors of TCEs, their roles in living systems and the features that enable efficient binding to metals. We expect that our findings will give insights into the toxicology of those elements and inform environmental and occupational safety policies. On the longer term, new bio-inspired strategies for their extraction, recycling, decorporation and remediation will arise from the molecular understanding of metal-life interactions, enabling a well thought-out usage of these elements to support the environmental and numerical transitions