Approche photopharmacologique dirigée vers la famille TAM, cible thérapeutique de cancers localisés : développement d'inhibiteurs photoactivables par excitation biphotonique

Protein kinase photopharmacology using two-photon sensistive photoactivatable inhibitors targeting the TAM receptors in cancer

• Auteur / Autrice : Sébastien Billotte
• Direction : Sandrine Piguel
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie des substances naturelles
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Photopharmacologie

Chimie médicinale

Protéines kinases

Absorption biphotonique

Photoactivation

Photopharmacology

Medicinal chemistry

Protein kinases

Two-photon absorption

Photoactivation

Résumé

Le projet vise à développer une application biomédicale innovante basée sur un traitement localisé de tumeurs cancéreuses grâce à la lumière. Il a pour but de répondre aux problèmes récurrents du manque de sélectivité des traitements thérapeutiques actuels utilisant les inhibiteurs de kinases dans le domaine du cancer. La photopharmacologie est un domaine émergent basée sur le contrôle spatial et temporel de l'activité biologique d'une molécule thérapeutique grâce à la lumière et ce quelle que soit sa distribution. Ce projet s'inscrit dans un contexte interdisciplinaire allant de la chimie médicinale à la biologie des cancers. Il s'appuie sur des résultats récents et préliminaires obtenus, dans notre équipe, démontrant la faisabilité de l'approche photopharmacologique sur la famille TAM. Les récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase de la famille TAM émergent comme des cibles thérapeutiques très attractives dans des cancers localisés. Pour dépasser cette première preuve de concept et aller vers des outils photopharmacologiques capables d'être utilisés sur des systèmes biologiques au stade pré-clinique, nous souhaitons ainsi développer des petites molécules comme inhibiteurs photo-activables à deux photons inédits de la famille TAM. A l'inverse de l'excitation sous UV, l'absorption bi-photonique utilise des longueurs d'onde compatibles avec les tissus biologiques pour se situer au plus près de la fenêtre thérapeutique et permet une résolution spatiale intrinsèque plus fine, une pénétration plus importante dans les tissus biologiques et des effets photo-toxiques réduits. Pour cela, nous grefferons des groupements photo-labiles excitables à deux-photons sur des inhibiteurs de kinases connus de la famille TAM, étudierons les caractéristiques photochimiques et photophysiques des composés photo-activables et évaluerons leur activité in vitro et in cellulo avant et après irradiation.

The project aims to develop an innovative biomedical application based on localized treatment of cancerous tumors using light to respond to the recurring problems of lack of selectivity and side effects of current therapies using kinase inhibitors in the field of Cancer. This interdisciplinary project combines the concepts of medicinal chemistry with those of photopharmacology. Photopharmacology is an emerging field based on the spatial and temporal control of the biological activity of a therapeutic molecule using light, regardless of its distribution. It is based on recent and preliminary results obtained in medicinal chemistry. We demonstrate the feasibility of the photopharmacological approach to the TAM family: three transmembrane tyrosine kinase receptors that arise as new effective and attractive therapeutic targets in various diseases, mainly localized cancers such as bladder cancer. To go beyond this first proof of concept and move towards photopharmacological tools capable of being used on biological systems at the pre-clinical stage, we wish to develop small molecules as novel two-photon photo-activatable inhibitors of the TAM family. We will graft two-photon excitable photo-labile groups on known kinase inhibitors of the TAM family, study the photochemical and photophysical characteristics of photo-activatable compounds and evaluate their activity in vitro and in cellulo before and after irradiation by using wavelengths compatible with biological tissues (biphotonic absorption) to be as close as possible to the therapeutic window.