Conséquence d'une altération du métabolisme des monocarbones dans la physiopathologie de Huntington.

Consequences of the perturbation on the one-carbon metabolism in the pathophysiology of Huntington's disease.

• Auteur / Autrice : Elise Pourie
• Direction : Mathilde Renaud
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE
• Date : Inscription en doctorat le 30/08/2022
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux

Mots clés

Mots clés libres

Neurodégénérescence

Métabolisme des monocarbones

Neurosciences

Ipsc

Homocystéine

Maladie de Huntington

Neurodegeneration

Homocysteine

Huntington's disease

Ipsc

One-carbon metabolism

Neurosciences

Résumé

La concentration sanguine d'homocysteine (Hcy), un acide aminé dont l'excès peut être toxique, augmente avec l'âge. Nous avons montré que son accumulation constituait un facteur de risque pour la Maladie d'Alzheimer. Les patients atteints de la Maladie de Huntington (MH) présentent des taux élevés d'Hcy. Une altération du métabolisme des monocarbones contribue à augmenter le taux d'homocystéine. L'homocystéine peut se fixer de sur les protéines par un mécanisme appelé N-homocystéinylation. Cette N-homocystéinylation entraîne la perte de fonction et l'agrégation de la protéine concernée. Nous avons mis en évidence la N-homocystéinylation de la huntingtine. Nous souhaitons à présent étudier les conséquences de cette N-homocystéinylation sur l'âge de survenue et la sévérité des symptômes associés à la MH. Ces études seront menées sur des modèles animaux et cellulaires de la MH et étendues à la recherche clinique. Nous collecterons des biopsies de peau et des échantillons de sang de patients pré-symptomatiques et symptomatiques de la MH. Ce projet a pour but d'étudier si une altération du métabolisme des monocarbones et l'hyperhomocystéinémie sont des facteurs de risques aggravants de la MH afin de développer de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles pistes thérapeutiques

The blood concentration of homocysteine (Hcy), a neurotoxic amino acid, increases with the age and its accumulation is a risk factor for neurodegenerative diseases as the Alzheimer's disease (AD). The Huntington's disease patients (HD) present also high rates of Hcy. A perturbation of the one-carbon metabolism contributes to increase the rate of homocystéine. The fixation of the homocystéine on lysine residue of proteins (N-homocystéinylation) induces the loss of function and the aggregation of the protein. We demonstrated the N-homocystéinylation of the Huntingtin protein. The goal of this project is to address the influence of the N-homocysteinylation of the huntingtin on the onset and severity of HD and to decipher the mechanisms involved. To answer this question, we will use biopsies and samples of patients, cerebrospinal fluid as well as animal and cellular models. The aim of this project is to investigate whether an alteration of the one-carbon metabolism and/or hyperhomocysteinemia are aggravating risk factors in the pathophysiology of HD in order to develop new biomarkers and new therapeutic strategies.