Cibler les macrophages associés aux tumeurs pour l'immunothérapie du cancer

Targeting tumor-associated macrophages for cancer immunotherapy

• Auteur / Autrice : Yara Bou ghosn
• Direction : Jean-Luc Perfettini
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : The Cell death, Immunity and Therapeutic Innovation
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Cellules myéloïdes

Phagocytose

Cancer

Immunothérapie

Radiothérapie

Thérapie cellulaire

Cell therapy

Immunotherapy

Myeloid cells

Phagocytosis

Cancer

Radiotherapy

Résumé

Le ciblage des cellules immunitaires innées est récemment apparu comme une nouvelle opportunité pour le traitement du cancer. Les macrophages associés aux tumeurs (TAMs) sont des composants essentiels du microenvironnement inflammatoire des tumeurs et sont associés à de mauvais résultats cliniques dans la majorité des cancers. En raison de leur plasticité fonctionnelle, ces cellules innées peuvent être reprogrammées pour acquérir un phénotype pro-inflammatoire et favoriser la clairance tumorale. Notre équipe développe actuellement plusieurs approches thérapeutiques ciblant les TAMs pour pallier leurs propriétés immunosuppressives ou exploiter leurs capacités tumoricides. En étudiant les mécanismes moléculaires impliqués dans la phagocytose tumorale provoquée par la radiothérapie, nous avons récemment identifié des régulateurs clés de la phagocytose tumorale médiée par les macrophages et révélé que leurs manipulations génétiques dictaient leurs fonctions biologiques ainsi que la réponse immunitaire anti-tumorale. Nos investigations nous ont amenés à identifier une relation insoupçonnée entre la phagocytose tumorale, la reprogrammation fonctionnelle des TAMs et l'efficacité du traitement du cancer, et soutiennent l'opportunité de développer une thérapie cellulaire guidée par la phagocytose et basée sur les macrophages pour le traitement du cancer. Dans ce contexte, notre projet de recherche vise à (i) préciser les voies de signalisation impliquées dans la reprogrammation fonctionnelle des macrophages guidée par la phagocytose et (ii) évaluer à l'aide de modèles tumoraux précliniques murins, l'impact de cette thérapie cellulaire myéloïde et de sa combinaison avec la radiothérapie sur la croissance tumorale ainsi que sur la stimulation d'une réponse immunitaire anti-tumorale.

Targeting the innate immune cells recently emerged as a novel opportunity for cancer treatment. Tumor-associated macrophages (TAMs) are essential components of the inflammatory microenvironment of tumors and are associated with poor clinical outcomes in the majority of cancers. Due to their functional plasticity, these innate cells can be reprogrammed to acquire a pro-inflammatory phenotype and promote tumor clearance. Our team is currently developing several therapeutic approaches targeting TAMs to alleviate their immunosuppressive properties or to harness their tumoricidal capacities in response to radiotherapy. Investigating molecular mechanisms involved in tumor phagocytosis, we recently identified key regulators of macrophage-mediated tumor phagocytosis and revealed that their genetic manipulations dictated macrophage functions and the antitumor immune response. Our investigations led us to identify an unsuspected relationship between tumor phagocytosis, functional reprogramming of TAMs and cancer treatment efficacy, and supports the opportunity to develop phagocytosis-guided, macrophage-based cellular therapy for cancer treatment. In this context, our research project aims to (i) further characterize signaling pathways involved in phagocytosis-guided macrophage functional reprogramming and (ii) evaluate using preclinical mouse tumor models, the impact of phagocytosis-guided myeloid cell therapy and its combination with radiotherapy on tumor growth and on the stimulation of antitumor immune response.