Nouveaux médiateurs de la cachexie induite par les cancers

New cancer-associated cachexia mediators

• Auteur / Autrice : Jennifer Falconi
• Direction : Alexandre Djiane
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2021
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Croissance épithéliale et cancer

Mots clés

Mots clés libres

Signalisation

Cachexie

Cancer

Signaling

Cancer

Cachexia

Résumé

La cachexie associée au cancer (CAC), caractérisée par une perte de poids aiguë involontaire (plus de 5% en moins de 6 mois), est impliquée dans 30% des morts par cancer. C'est un syndrome métabolique global, affectant les tissus de réserve (atrophie des tissus adipeux et des muscles squelettiques), mais aussi d'autres organes tels le foie. L'intestin, est un organe clé dans la régulation du métabolisme au travers de ses fonctions d'absorption et endocrine, mais son lien avec la cachexie reste peu exploré. Ma thèse vise à étudier les relations entre intestin et CAC en utilisant de nouveaux modèles drosophiles, et des modèles murins. Les modèles drosophiles, basés sur des tumeurs localisées dans le disque d'aile, reproduisent tous les aspects de la CAC. Mes études montrent une atrophie de l'intestin au cours de la cachexie, associée à une déplétion en cellules souches qui entrent en différentiation, et à une inflammation locale. Via un crible génétique, j'ai identifié Upd3 (homologue de IL6) sécrété par les tumeurs, comme médiateur de la reprogrammation intestinale. Mes travaux actuels visent à déterminer si cette action est directe ou non. Mes résultats préliminaires suggèrent que l'atrophie intestinale est également observée dans les modèles murins de CAC (greffes de cellules de cancer du colon murin C26 ou de cellules d'adénocarcinome pancréatique murin KPC dans des souris syngéniques immuno-compétentes). Des études approfondies de profilage cellulaire et du micro-environnement intestinal sont prévues. Ces travaux visent ainsi à tester si la dysfonction intestinale pourrait représenter une caractéristique importante et conservée de la CAC.

Cancer-associated cachexia (CAC), characterized by acute involuntary weight loss (more than 5% in less than 6 months), is implicated in 30% of cancer-related deaths. It is a global metabolic syndrome affecting reserve tissues (atrophy of adipose tissues and skeletal muscles), as well as other organs such as the liver. The intestine, a key organ in metabolic regulation through its absorption and endocrine functions, remains underexplored in its connection with cachexia. My thesis aims to study the relationship between the intestine and CAC using new Drosophila models and murine models. The Drosophila models, based on tumors localized in the wing disc, reproduce all aspects of CAC. My studies show intestinal atrophy during cachexia, associated with a depletion of stem cells that undergo differentiation and local inflammation. Through a genetic screen, I identified Upd3 (homologous to IL6), secreted by tumors, as a mediator of intestinal reprogramming. My current work seeks to determine whether this action is direct or indirect. Preliminary results suggest that intestinal atrophy is also observed in murine models of CAC (grafts of murine C26 colon cancer cells or murine KPC pancreatic adenocarcinoma cells into immunocompetent syngeneic mice). Comprehensive studies of cellular profiling and the intestinal microenvironment are planned. This research aims to test whether intestinal dysfunction could represent an important and conserved feature of CAC.