L'axe cerveau-intestin dans la progression de la maladie d'Alzheimer : d'une meilleure compréhension des phases précoces de la maladie au développement d'outils de diagnostic.

The brain-gut axis in the progression of Alzheimer's disease: from a better understanding of the early phases of the disease to the development of diagnostic tools.

• Auteur / Autrice : Maxime Seignobos
• Direction : Muriel Jacquier-sarlin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences - Neurobiologie
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2022
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Grenoble Institut des Neurosciences

Mots clés

Mots clés libres

Biomarqueurs

Maladie d'Alzheimer

Axe cerveau-intestin

Biomarkers

Brain-gut axis

Alzheimer's disease

Résumé

Nos études et des travaux récents d'autres équipes suggèrent que la fonction intestinale est perturbée dans la maladie d'Alzheimer (MA). En effet des changements morphologiques et fonctionnels précoces dans l'intestin sont observés avant les lésions cérébrales avec une accumulation au niveau intestinal des biomarqueurs Ab; et Tau. Dans un modèle de souris transgénique (Tg) de la MA (souris APP/PS1-21), nous avons suivi la progression temporelle (de 1 à 9 mois) de la MA dans le cerveau et les intestins. Au niveau du cerveau, des plaques amyloïdes sont détectées dans le cortex et l'hippocampe chez des souris à partir de 3 mois. Ces observations s'accompagnent de changements morphologiques et d'une diminution de la densité des synapses. Au niveau intestinal, dès 6 semaines, on observe une accumulation d'Ab; oligomérique (Ab;o) et pré-fibrillaire (Ab;-F) dans le système nerveux entérique et l'épithélium sans formation de plaques amyloïdes. Cette accumulation est associée à une désorganisation de la barrière épithéliale. Ces observations suggèrent une modification des propriétés de la barrière entraînant une altération des capacités d'absorption des nutriments et/ou de la motilité de transit des souris Tg et le développement d'un contexte inflammatoire. Nous pensons que ce contexte inflammatoire serait favorable dans un premier temps à l'élimination des formes toxiques d'Ab; et de Tau. Cependant si l'inflammation persiste et devient chronique, elle pourrait au contraire participer à la propagation de ces formes toxiques jusqu'au cerveau. Notre hypothèse est que le tractus gastro-intestinal reflète ce qui se passe dans le cerveau au niveau d'Ab; et de Tau, et que la signature intestinale pourrait servir pour le diagnostic précoce de la MA et le suivi de la progression de la maladie.

Our studies and recent works of other teams suggest that the intestinal function is disturbed in Alzheimer's disease (AD). Indeed, early morphological and functional changes in the gut are observed before brain lesions with an accumulation of Ab; and Tau biomarkers in the gut. In a transgenic (Tg) mouse model of AD (APP/PS1-21 mice), we followed the temporal progression (from 1 to 9 months) of AD in the brain and intestine. In the brain, amyloid plaques are detected in the cortex and hippocampus of mice from 3 months of age. These observations are accompanied by morphological changes and a decrease in the density of synapses. At the intestinal level, as early as 6 weeks of age, oligomeric (Ab;o]) and pre-fibrillar (Ab;-F) Ab; accumulation is observed in the enteric nervous system and epithelium without amyloid plaque formation. This accumulation is associated with disorganization of the epithelial barrier. These observations suggest a modification of the barrier properties leading to an alteration of the nutrient absorption capacities and/or the transit motility of Tg mice and the development of an inflammatory context. We believe that this inflammatory context would initially be favorable to the elimination of toxic forms of Ab; and Tau. However, if the inflammation persists and becomes chronic, it could instead participate in the propagation of these toxic forms to the brain. Our hypothesis is that the gastrointestinal tract reflects what is happening in the brain with respect to Ab; and Tau, and that the intestinal signature could be used for early diagnosis of AD and monitoring of disease progression.