Intelligence artificielle pour étudier de nouveaux médicaments peptidiques

Artificial Intelligence for learning new cyclopeptide drugs

• Auteur / Autrice : Khanh-Chi Nguyen-pham
• Direction : Yung-sing Wong
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Médicament
• Date : Inscription en doctorat le 11/07/2022
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de Pharmaco chimie Moléculaire

Mots clés

Mots clés libres

Intelligence Artificielle

Conception Computationnelle de Médicament

Cyclopeptide

Apprentissage profond

Artificial Intelligence

In silico Drug Design

Cyclopeptide

Deep Learning

Résumé

La découverte et le développement d'un médicament est un processus long, coûteux et risqué. La première étape de ce processus consiste à identifier des hits qui prédéfinissent la structure finale de la molécule médicamenteuse. La qualité des structures de ligands est essentielle pour assurer son succès. Le criblage virtuel des chimiothèques, dans le contexte du docking moléculaire basé sur la structure, permet de faire émerger de nouveaux ligands. Cependant, les bases de données d'interactions ligand-cible utilisées pour entraîner les méthodes in silico classiques sont de taille limitée et hautement biaisée en statistique. D'autre part, la communauté scientifique en biologie structurale a été témoin de l'émergence d'un outil révolutionnaire dans la prédiction de la structure protéique - AlphaFold2 chez DeepMind. Cette avancée est réalisée grâce aux développements de l'intelligence artificielle, et particulièrement de l'apprentissage profond qui émerge comme une approche puissante pour exploiter la quantité massive de séquences protéiques et de données en structures 3D. Ce projet de thèse propose de générer de nouveaux ligands pour des cibles protéiques avec une bonne affinité en se basant sur des concepts similaires. Plus précisément, on va utiliser les modèles de langages protéiques, les entraîner sur des séquences protéiques et extraire des corrélations séquentielles à haut niveau. En utilisant la chimie et la géométrie du modulateur de signal, on va reconstruire le partenaire d'interaction de protéine. On se focalisera spécifiquement sur une classe de ligands – peptides à courte chaine qui sont des molécules chimiquement similaires aux fragments locaux de la protéine. On reconstruira une séquence de liaisons peptidiques, avec des résidus et configurations naturels ou non-naturels, qui correspondent aux géométries et aux fonctions chimiques définies par le modulateur de signal. La deuxième partie du projet se focalisera sur la conception des ligands cyclopeptidiques qui pourraient posséder des acides aminés modifiés si nécessaire. Les petits cyclopeptides ont des caractéristiques thérapeutiques remarquables. Après avoir complété l'étape de prédiction structurale en utilisant des approches d'intelligence artificielle, les deux familles protéiques qui impliquent les mécanismes épigénétiques, seront utilisées comme preuve de concept. Les classes d'enzymes HDAC (classe 1) et bromodomaine BET sont sélectionnées en se basant sur leur potentiel thérapeutique anticancer et anti-inflammatoire. L'équipe de Y.S. Wong est spécialisée en synthèse des peptides et des cyclopeptides et a des connaissances sur la conception de la synthèse des acides aminés non-naturels requises pour le projet. Les essais in vitro et aussi la co-cristallisation protéine-ligand vont être réalisés par nos collaborateurs Grenoblois.

Drug discovery and development is a long, expensive, and high-risk process. The first step in this process is the identification of hits that predefine the final drug structure. The structural quality of these hits, as ligands, is therefore essential to ensure the best success rate. In silico screening of virtual chemical libraries in a structure-based docking context allows new ligand proposals to emerge. However, the drug-target interaction databases used for training classical methods have a small size and high statistical bias. On the other hand, the structural biology community has just witnessed a breakthrough in protein structure prediction – AlphaFold2 from DeepMind. This happened thanks to the developments in artificial intelligence and, more specifically, deep learning, which recently emerged as a powerful approach to exploit the massive amounts of protein sequence and 3D structure data. This PhD project proposes to exploit similar ideas to generate new ligands with a good affinity for protein targets. More precisely, we will use protein language models, and extract high-order sequence correlations. Using predicted chemistry and geometry of the signal modulator, we will then reconstruct the binding partner. We will specifically focus on one class of protein ligands, peptides, which are short chained molecules chemically similar to local fragments of protein molecules. We will reconstruct a sequence of peptide bonds, with natural or unnatural residues/configurations, that can match the geometries and chemical functions defined by the signal modulator. The second part of the project will focus on the design of peptide ligands of cyclic nature, possessing modified amino acids as required. Small cyclopeptides have remarkable properties as therapeutic agents. After completion of the structure prediction step using AI approaches, two families of proteins involved in epigenetic mechanisms will be used as proof of concept. Class 1 HDAC enzymes and BET bromodomain proteins are selected based on their therapeutic potential as anticancer and anti-inflammatory agents. The team of Y.S. Wong is specialized in the synthesis of peptides and cyclopeptides and also has the know-how to design the synthesis of non-natural amino acids needed for the project. The in vitro assay as well as the protein-ligand co-crystallization will be performed by collaborative partners in Grenoble.