Stratégies analytiques pour la détermination des impuretés élémentaires et du dioxyde de titane dans des produits pharmaceutiques par des techniques basées sur l'ICP-MS

Advanced analytical strategies for the determination of elemental impurities and titanium dioxide in pharmaceutical products using ICP-MS based techniques

• Auteur / Autrice : Ines Korbi
• Direction : Olivier Donard, Houyem Abderrazak
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie analytique
• Date : Soutenance le 10/10/2025
• Etablissement(s) : Pau en cotutelle avec Université de Carthage (Tunisie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale sciences exactes et leurs applications (Pau, Pyrénées Atlantiques ; 1995-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des sciences analytiques et de physico-chimie pour l'environnement et les matériaux (Pau) - Institut National des Sciences Appliquées et de Technologie (Tunisie)
• Jury : Président / Présidente : Latifa Bergaoui
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Donard, Houyem Abderrazak, Petru Jitaru, Rim Chaouachi, Fabien Pointurier, Donia Ghedira-Hellara, Fabienne Séby, Mathieu Menta, Radhia Souissi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Petru Jitaru, Rim Chaouachi
• DOI : 10.70675/f32e65a1z5783z48dbz97afz20bcad411827

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Composition chimique

Médicaments -- Analyse

Oxyde de titane

Pharmacopée

Mots clés libres

Norme ICH Q3D

Préparation des échantillons

Produits pharmaceutiques

Icp-Ms

Sp-ICP-MS

La-Icp-Ms

ICH Q3D guideline

Sample preparation

Pharmaceutical products

Icp-Ms

Sp-ICP-MS

La-Icp-Ms

Résumé

Le contrôle des impuretés élémentaires dans les produits pharmaceutiques représente un volet fondamental de la sécurité médicamenteuse, renforcé par la mise en œuvre de directives internationales telles que celles du Conseil International d'Harmonisation (ICH) et de la Pharmacopée des États-Unis (chapitres <232>/<233>). Cette thèse s'attache à examiner les défis analytiques liés à la quantification et à la caractérisation précises de 24 impuretés élémentaires ainsi que du dioxyde de titane (TiO₂) dans des formulations pharmaceutiques. Trois techniques complémentaires fondées sur l'ICP-MS ,ICP-MS, LA-ICP-MS et spICP-MS ont été développées, optimisées et appliquées afin d'étudier à la fois les concentrations élémentaires et les formes particulaires de TiO₂ dans des médicaments solides oraux.Une méthode sensible et fiable par ICP-MS a d'abord été élaborée en utilisant des plans d'expériences pour optimiser l'étape de préparation des échantillons. La quantification des éléments par addition standard combinée à la dilution isotopique a été évaluée, et il a été démontré que ces approches permettent de corriger efficacement les effets de matrice et d'assurer une mesure robuste dans différentes formulations pharmaceutiques. L'application à dix médicaments commerciaux a confirmé la large applicabilité de cette méthode, et une étude complémentaire a permis d'identifier les sources potentielles de certaines impuretés élémentaires détectées.Une approche directe en phase solide par ablation laser couplée à l'ICP-MS (LA-ICP-MS) a ensuite été mise en place pour quantifier et cartographier la distribution spatiale des impuretés élémentaires et du titane dans des comprimés enrobés et non enrobés. Des étalons à matrice adaptée ont été préparés afin d'assurer la fiabilité de la calibration, et une normalisation au ^13C a été utilisée pour améliorer la correction du signal et la résolution spatiale.Enfin, une méthode par ICP-MS en mode particule unique (spICP-MS) a été développée et validée pour la caractérisation des particules de TiO₂ dans les produits pharmaceutiques. L'optimisation des conditions de dispersion des particules a permis de quantifier la fraction nanométrique et de déterminer les distributions de taille. L'application à plusieurs formulations commerciales a mis en évidence une variabilité notable du contenu entre échantillons, et la présence de TiO₂ sous forme nanoparticulaire (taille < 100 nm) a été observée dans l'ensemble des échantillons étudiés, avec une proportion comprise entre 4 % et 25 %.Dans leur globalité, ces travaux soulignent l'importance d'intégrer des stratégies de calibration avancées et de recourir à plusieurs approches analytiques afin de répondre aux exigences réglementaires et toxicologiques croissantes concernant les impuretés élémentaires et les nanomatériaux dans les médicaments. Ils contribuent au développement de méthodologies fiables pour l'analyse de routine et apportent un éclairage sur la dimension particulaire d'excipients tels que le TiO₂, anticipant ainsi les évolutions réglementaires futures.

The control of elemental impurities in pharmaceutical products is a critical component of drug safety, reinforced by the implementation of international guidelines such as those from the International Council for Harmonization (ICH) and the US Pharmacopeia (Chapters <232>/<233>). This thesis addresses the analytical challenges associated with the accurate quantification and characterization of 24 elemental impurities and titanium dioxide (TiO2) in pharmaceutical formulations. Three complementary inductively coupled plasma-based techniques, ICP-MS, LA-ICP-MS, and spICP-MS, were developed, optimized, and applied to investigate both elemental concentrations and TiO2 particulate forms in solid oral drug products.A sensitive and accurate ICP-MS method was first developed using experimental designs to optimize the sample preparation step. Element quantification using combined standard addition and isotope dilution was studied, and it has been shown that these methods are able to correct for matrix effects and ensure reliable quantification across pharmaceutical formulations. Its application to ten commercial drug products has demonstrated its large applicability, and an investigation was conducted to identify potential sources for some of the quantified elemental impurities.A direct solid-state method using laser ablation ICP-MS (LA-ICP-MS) was then implemented to quantify and map the spatial distribution of elemental impurities and Ti in coated and uncoated tablets. Matrix-matched standards were prepared to ensure calibration accuracy, and 13C normalization was applied to improve signal correction and spatial resolution.Finally, a single-particle ICP-MS (spICP-MS) method was developed and validated for the characterization of TiO2 particles in pharmaceutical products. Optimization of particle dispersion conditions enabled the quantification of the nano-sized fraction and the determination of particle size distributions. Application to multiple commercial formulations has shown considerable variability in the content among samples and TiO2 in nanoparticle form (size < 100 nm) was found in all the studied sample with a proportion ranging from 4% to 25%.Altogether, this work demonstrates the importance of integrating advanced calibration strategies and multiple analytical techniques to meet the growing regulations and toxicological demands associated with elemental impurities and nanomaterials in pharmaceuticals. It contributes to the development of reliable methodologies for routine analysis and offers insight into the particulate dimension of excipients such as TiO2, anticipating future regulatory evolutions