Contrôle Qualité de produits pharmaceutiques finis : Analyse des impuretés organiques et élémentaires selon la Norme ICHQ3D.

Quality Control of finished pharmaceutical products: Analysis of organic and elemental impurities according to the ICHQ3D Standard.

• Auteur / Autrice : Ines Korbi
• Direction : Olivier Donard, Houyem Abderrazak
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie analytique
• Date : Inscription en doctorat le 07/05/2021
• Etablissement(s) : Pau en cotutelle avec Université de Carthage
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Exactes et leurs Applications
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des sciences analytiques et de Physico-chimie pour l'Environnement et les Matériaux

Mots clés

Mots clés libres

Contrôle qualité

Préparation des échantillons

Impuretés élémentaires

Norme ICHQ3D

Icp-ms

La-icp-ms

Quality control

Sample preparation

Elemental impurities

ICHQ3D guidelines

Icp-ms

La-icp-ms

Résumé

Cette thèse aborde l'analyse des impuretés élémentaires dans les produits pharmaceutiques, en suivant les lignes directrices de l'ICHQ3D et les chapitres récents de la Pharmacopée américaine. L'objectif est de développer des méthodes robustes d'analyse d'impuretés dans des matrices complexes contenant divers excipients, tels que la silice, le talc et les oxydes métalliques, qui posent des défis analytiques particuliers. Ces excipients affectent l'efficacité de la digestion des échantillons et compliquent l'analyse par adsorption des analytes ou formation de complexes avec les acides minéralisants. L'analyse concerne 24 impuretés élémentaires, avec un protocole de digestion utilisant un mélange d'acides (HNO3-HCl-HF). Deux dispositifs de chauffage, les blocs chauffants et les micro-ondes, ont été comparés pour améliorer les taux de recouvrement des impuretés, et une analyse statistique ANOVA a montré que le choix du dispositif n'avait pas d'effet significatif sur les résultats, tant que les taux de recouvrement se situaient entre 70 % et 150 %. Pour la quantification, deux approches ont été combinées : l'addition standard pour la plupart des impuretés et la dilution isotopique (IDA) pour 15 d'entre elles. Cette dernière méthode, introduite pour la première fois dans ce contexte, a permis d'améliorer la précision et de réduire les biais analytiques en compensant les pertes potentielles lors de la digestion et des interférences dans la mesure. La thèse explore également l'application de plusieurs couplages de l'ICP-MS pour l'analyse d'impuretés élémentaires et de dioxyde de titane (TiO2). L'utilisation de la LA-ICP-MS a permis d'analyser à la fois les impuretés et le TiO2, tandis que le sp-ICP-MS a été employé pour la caractérisation des nanoparticules de TiO2 dans des matrices pharmaceutiques. En parallèle, une étude statistique a permis d'optimiser les paramètres de digestion. Un graphique de désirabilité a guidé le choix des conditions optimales, conduisant à une méthode fiable pour l'analyse des impuretés dans des matrices pharmaceutiques complexes.

This thesis focuses on the analysis of elemental impurities in pharmaceutical products, following the guidelines of ICHQ3D and recent chapters of the United States Pharmacopeia. The objective is to develop robust methods for the analysis of impurities in complex matrices containing various excipients, such as silica, talc, and metal oxides, which present specific analytical challenges. These excipients impact the efficiency of sample digestion and complicate the analysis by adsorbing analytes or forming complexes with the mineralizing acids. The analysis targets 24 elemental impurities, using a digestion protocol with a mixture of acids (HNO3-HCl-HF). Two heating devices, block heaters and microwaves, were compared to improve the recovery rates of the impurities, and an ANOVA statistical analysis showed that the choice of the device had no significant effect on the results, provided that the recovery rates were between 70% and 150%. For quantification, two approaches were combined: standard addition for most impurities and isotopic dilution analysis (IDA) for 15 of them. This latter method, introduced for the first time in this context, improved precision and reduced analytical bias by compensating for potential losses during digestion and interference in measurement. The thesis also explores the application of several ICP-MS couplings for the analysis of elemental impurities and titanium dioxide (TiO2). The use of LA-ICP-MS enabled the analysis of both impurities and TiO2, while sp-ICP-MS was employed for the characterization of TiO2 nanoparticles in pharmaceutical matrices. In parallel, a statistical study was conducted to optimize the digestion parameters. A desirability graph guided the selection of optimal conditions, leading to a reliable method for the analysis of impurities in complex pharmaceutical matrices.