Exposition chronique et combinée à de multiples polluants de l’air et risque de cancer du sein dans la cohorte E3N : application d’approches statistiques multi-expositions

Chronic and combined exposure to multiple air pollutants and breast cancer risk in the E3N cohort : application of multi-exposure statistical approaches

• Auteur / Autrice : Camille Giampiccolo
• Direction : Pascal Roy, Amina Amadou Yacouba, Thomas Coudon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistique & Épidémiologie
• Date : Soutenance le 18/12/2024
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive
• Jury : Président / Présidente : Delphine Maucort-Boulch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Roy, Amina Amadou Yacouba, Thomas Coudon, Jacques Bénichou, Nicolas Molinari, Stefan Michiels, Karen Leffondré
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Bénichou, Nicolas Molinari

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biphényles polychlorés

Cancer -- Épidémiologie

Cancer du sein

Pollution atmosphérique -- Effets physiologiques

Mots clés libres

Polluants de l'air

Cancer du sein

Statistique

Mélange

Air pollutants

Breast cancer

Statistic

Mixture

Résumé

La pollution atmosphérique est un mélange complexe de plusieurs polluants fortement corrélés, dont la composition varie à la fois dans l’espace et dans le temps. Classée cancérogène par le CIRC, cette pollution est suspectée d’être associée à un risque positif de cancer du sein, la première cause de décès par cancer chez les femmes. Cependant, les méthodes épidémiologiques classiques ne permettent pas d’isoler les effets spécifiques de chaque polluant en raison des fortes corrélations entre les différentes variables d’exposition, ni d’évaluer l’impact combiné de l’exposition à plusieurs polluants sur la santé. L’objectif de cette thèse est d’explorer des méthodes statistiques permettant d’étudier l’effet de l’exposition combinée à de plusieurs polluants atmosphériques, fortement corrélés sur le risque de cancer du sein, tout en identifiant les contributions individuelles de ces polluants et les interactions potentielles entre eux. Plusieurs approches ont été retenues. La première consiste à développer un indicateur de multi-expositions pondéré sur des données toxicologiques relatives aux mécanismes biologiques, puis à évaluer l’association entre cet indicateur et le risque de cancer du sein à l’aide d’une régression logistique conditionnelle. Par ailleurs, deux méthodes, Weighted Quantile Sum et Quantile G-Computation, permettant d’évaluer les effets d’expositions à un mélange de polluants ainsi que les contributions individuelles de ces polluants sur la santé, ont été retenues. Ces deux méthodes se distinguent par leur formulation et les hypothèses sur lesquelles elles reposent. Une autre méthode sélectionnée est Bayesian Kernel Machine Regression, un modèle semi-paramétrique qui permet non seulement de prédire de manière flexible la relation dose-réponse, mais aussi de caractériser les interactions statistiques bivariées entre les polluants. Enfin, la dernière méthode sélectionnée est la Bayesian Profile Regression, qui regroupe les individus en fonction de leur niveau d’exposition et de leur niveau de risque, puis associe un risque à chacun de ces groupes. Ces méthodes ont été appliquées sur une étude cas-témoins appariée nichée dans la cohorte française E3N, comprenant 5222 cas incidents de cancer du sein et 5222 témoins appariés. Pour chaque femme, la moyenne de l’exposition annuelle à huit polluants, incluant le benzo(a)pyrène, le cadmium, les dioxines, les polychlorobiphényles 153 , le dioxyde d’azote, l’ozone, les matières particulaires et les particules fines, a été estimée depuis l’inclusion dans la cohorte en 1990 jusqu’à la date d’index. Globalement, ce travail de thèse a révélé un effet significatif positif de l’exposition combinée à plusieurs polluants sur le risque de cancer du sein chez toutes les femmes. Bien que nous ayons anticipé des odds ratios plus élevés associés au mélange de plusieurs polluants, les odds ratios observés pour l’effet global du mélange, évalués au sein de toute la population de notre étude, sont comparables à ceux rapportés dans les études sur les effets des polluants pris individuellement. Cependant, nous avons observé des odds ratios plus élevés chez les femmes fortement exposées au dioxyde d’azote, aux particules et aux polychlorobiphényles 153, vivant dans des zones urbaines telles que Paris et Lyon. Ce travail de doctorat a mis en évidence l’importance d’une compréhension approfondie des propriétés et des limitations des modèles, afin de prendre des décisions appropriées en fonction des caractéristiques du mélange étudié et du design de l’étude.

Air pollution is a complex mixture of several highly correlated pollutants, the composition of which varies in both space and time. Classified as a carcinogen by the IARC, this pollution is suspected to be associated with an increased risk of breast cancer, the leading cause of cancer-related deaths among women. However, traditional epidemiological methods do not allow for the isolation of the specific effects of each pollutant due to the strong correlations among the various exposure variables, nor do they enable the assessment of the combined impact of exposure to multiple pollutants on health.The objective of my thesis is to explore statistical methods for studying the effects of combined exposure to multiple highly correlated air pollutants on the risk of breast cancer, while also identifying the individual contributions of these pollutants and the potential interactions between them. Several approaches have been selected. The first involves developing a weighted multi-exposure indicator based on toxicological data related to biological mechanisms, followed by an assessment of the association between this indicator and the risk of breast cancer using conditional logistic regression. Two methods, Weighted Quantile Sum and Quantile G-Computation, have been selected to evaluate the effects of exposure to a mixture of pollutants as well as the individual contributions of these pollutants to health. These two methods differ in their formulation and the assumptions on which they are based. Another chosen method is Bayesian Kernel Machine Regression, a semi-parametric model that not only allows for flexible predictions of the dose-response relationship but also characterizes the bivariate statistical interactions among pollutants. Finally, the last selected method is Bayesian Profile Regression, which groups individuals based on their exposure levels and risk levels, and then associates a risk with each of these groups. These methods were applied in a matched case-control study nested within the French E3N cohort, which included 5,222 incident cases of breast cancer and 5,222 matched controls. For each woman, the average annual exposure to eight pollutants, including benzo(a)pyrene, cadmium, dioxins, polychlorinated biphenyls 153, nitrogen dioxide, ozone, particulate matter, and fine particles, was estimated from the cohort’s inclusion in 1990 until the index date. Overall, this doctoral work revealed a significant positive effect of combined exposure to multiple pollutants on the risk of breast cancer among all women. Although we anticipated higher odds ratios associated with the mixture of several pollutants, the odds ratios observed for the overall effect of the mixture, assessed within the entire population of our study, are comparable to those reported in studies on the effects of pollutants taken individually. However, we observed higher odds ratios among women who were heavily exposed to nitrogen dioxide, particulate matter, and polychlorinated biphenyls 153, living in urban areas such as Paris and Lyon. This doctoral work highlighted the importance of a thorough understanding of the properties and limitations of models in order to make appropriate decisions based on the characteristics of the mixture under study and the design of the research.